РЕМИКЕЙД порошок лиофил. для приготовления конц. в/в 100 мг фл. №1

 

 

 

діюча речовина: infliximab;

1 флакон містить 100 мг інфліксимабу;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфату моногідрат, натрію дигідрофосфату дигідрат, сахароза, полісорбат-80.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування концентрату для приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок - тверде тіло білого кольору, без ознак розчинення, вільне від сторонніх включень.

 

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа (TNFα). Код АТХ L04A B02.

 

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Інфліксимаб являє собою гібридні мишино-людські (IgGl) моноклональні антитіла, що з високою афінністю зв’язують як розчинні, так і трансмембранні форми фактора некрозу пухлини α (TNFα), і не здатні нейтралізувати лімфотоксин α (TNFβ).

Інфліксимаб пригнічує функціональну активність TNFα у широкому спектрі біологічних проб in vitro. Інфліксимаб запобігав розвитку захворювання у трансгенних мишей, у яких з’явився поліартрит внаслідок конституціональної експресії людського TNFα, та у разі застосування після початку хвороби давав змогу вилікувати зношені суглоби. In vivo інфліксимаб швидко формує стабільні комплекси з людським TNFα, що відбувається паралельно з втратою біологічної активності TNFα.

Підвищені концентрації TNFα були знайдені у суглобах хворих на ревматоїдний артрит і співвідносилися з підвищеною активністю захворювання. При ревматоїдному артриті лікування інфліксимабом зменшувало інфільтрацію уражених запаленням клітин у ділянці суглоба, а також експресію молекул, що сприяють клітинній адгезії, хемоатракції та деградації тканин. Результатами лікування були зниження рівнів інтерлейкіну 6 (IL-6) та С-реактивного білка (CRP) у сироватці крові, а також підвищення рівня гемоглобіну у хворих на ревматоїдний артрит. Суттєвого зниження числа лімфоцитів периферичної крові або їх проліферативної відповіді на мітогенну стимуляцію порівняно з клітинною відповіддю у нелікованих пацієнтів помічено не було. У хворих на псоріаз інфліксимаб зменшував епідермальне запалення та нормалізував кератиноцитну диференціацію у псоріатичних бляшках. При псоріатичному артриті нетривале застосування препарату зменшувало кількість Т-клітин та судин у синовіальній оболонці та псоріатичній шкірі.

Гістологічна оцінка біопсії товстого кишечнику, отримана до та через 4 тижні після прийому інфліксимабу, продемонструвала істотне зменшення TNFα. Лікування пацієнтів із хворобою Крона також було пов’язано з істотним зменшенням С-реактивного білка (CRP), нормалізацією кількості лімфоцитів, моноцитів та нейтрофілів. Мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМС), отримані у лікованих інфліксимабом пацієнтів, демонстрували проліферативну сприятливість до стимуляторів, що не зменшувалися, порівняно з нелікованими пацієнтами. Аналіз мононуклеарних клітин, отриманих за допомогою біопсії слизової оболонки кишечнику, показав, що лікування інфліксимабом призводило до зменшення кількості клітин, здатних до експресії TNFα та інтерферонів. Лікування інфліксимабом зменшує інфільтрацію запальних клітин та присутність маркерів запалення в уражених ділянках кишечнику. Ендоскопічно виявлялося заживлення слизової оболонки кишечнику у лікованих інфліксимабом пацієнтів.

Фармакокінетика.

Одноразові внутрішньовенні інфузії по 1, 3, 5, 10 або 20 мг/кг маси тіла демонстрували пропорційне дозі збільшення максимальної сироваткової концентрації (С_мах), а також площі під кривою «концентрація-час» (AUC). Об’єм розподілу у стійкому стані (V_d) (середнє значення V_d - від 3,0 до 4,1 л) не залежав від введеної дози та показав, що інфліксимаб розподіляється переважно у межах судин. Залежності фармакокінетики від часу не виявлено. Шляхи елімінації для інфліксимабу не визначені. Незмінений інфліксимаб не був виявлений у сечі. Суттєвої різниці у кліренсі чи об’ємі розподілу інфліксимабу, пов’язаної з віком чи масою тіла, у пацієнтів з ревматоїдним артритом продемонстровано не було. Фармакокінетику інфліксимабу у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю не досліджували.

При введенні одноразової рекомендованої дози 3, 5 і 10 мг/кг середні фармакологічні параметри, виведені для інфліксимабу, включали С_мах – 77, 118 та 277 мкг/мл, V_d – 3 л, середній період напіввиведення становив 8-9,5 дня. У більшості пацієнтів інфліксимаб у сироватці крові виявлявся щонайменше протягом 8 тижнів після застосування рекомендованої одноразової дози 5 мг/кг у разі хвороби Крона та підтримуючої дози 3 мг/кг кожні вісім тижнів у разі ревматоїдного артриту.

При 3-разовому введенні дози інфліксимабу відзначалася легка кумуляція препарату у сироватці крові після другої дози, яка у подальшому не мала клінічного значення. У більшості пацієнтів із фістульною формою хвороби Крона інфліксимаб після введення доз визначався в сироватці крові протягом 12 тижнів (з інтервалом 4 – 28 тижнів).

Фармакокінетичний аналіз даної категорії пацієнтів, проведений на підставі даних, отриманих у результаті досліджень хворих на виразковий коліт (N=60), хворобу Крона (N=112), ювенільний ревматоїдний артрит (N=117) та синдром Кавасакі (N= 16), віком від 2 місяців до 17 років виявив, що концентрація інфліксимабу знаходилась у нелінійній залежності від маси тіла. Після застосування 5 мг/кг Ремикейду^® кожні 8 тижнів очікувана середня рівноважна концентрація інфліксимабу (площа під кривою концентрація-час у рівноважному стані, AUC_ss) у дітей віком від 6 до 17 років була приблизно на 20 % нижчою, ніж очікувана середня рівноважна концентрація препарату у дорослих. Очікується, що медіана AUC_ss у дітей віком від 2 до 6 років буде приблизно на 40 % меншою, ніж у дорослих, хоча кількість пацієнтів, дані яких це підтверджують, обмежена.

 

Показання.

Ремикейд^® у комбінації з метотрексатом призначається для послаблення симптомів, а також з метою поліпшення фізичної функціональності:

У таких групах пацієнтів за результатами рентгенологічного обстеження спостерігалося зменшення швидкості прогресування ураження суглобів.

Ремикейд^® застосовують для:

Лікування хвороби Крона в тяжкій активній формі у дітей віком від 6 до 17 років, у яких не спостерігається відповіді на терапію стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, імуномодулятори, а також на первинну дієту, або у яких є непереносимість або медичні протипоказання до застосування даних видів терапії. Застосування препарату Ремикейд^® проводилось тільки у комбінації зі стандартною імуносупресивною терапією.

Лікування активної форми виразкового коліту середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів, у яких не спостерігається відповіді на проведення терапії стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, а також 6-меркаптопурин (6-МР) або азатіоприн (AZA), або у яких є непереносимість чи медичні протипоказання до застосування даних видів терапії.

Лікування активної форми виразкового коліту тяжкого ступеня у дітей віком від 6 до 17 років, у яких не спостерігається відповіді на проведення терапії стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, а також 6-меркаптопурин (6-МР) або азатіоприн (AZA), або у яких є непереносимість чи медичні протипоказання до застосування даних видів терапії.

Лікування анкілозуючого спондилоартриту в активній та прогресуючій формах у дорослих, у яких спостерігається недостатня відповідь на проведення терапії стандартними препаратами.

Лікування псоріатичного артриту в активній та прогресуючій формах у дорослих пацієнтів, коли відповідь організму на попереднє лікування базовими протиревматичними препаратами (БПРП), які модифікують перебіг хвороби, є недостатньою. Ремикейд^® необхідно призначати:

За результатами проведення рентгенологічного обстеження Ремикейд^® продемонстрував здатність поліпшувати фізичну функціональність у пацієнтів, хворих на псоріатичний артрит, а також зменшувати  швидкість  прогресування  периферичного  ураження  суглобів  у  пацієнтів  з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання суглобів.

Лікування бляшкоподібного псоріазу середнього та тяжкого ступеня у дорослих, у яких не спостерігається відповіді або є протипоказання чи непереносимість до інших видів системної терапії, включаючи циклоспорин, метотрексат або ПУВА-терапію.

 

Протипоказання.

Наявність в анамнезі реакцій підвищеної чутливості до інфліксимабу, до інших мишиних білків або до будь-яких неактивних компонентів препарату.

Тяжкі інфекції (туберкульоз, сепсис, абсцеси та опортуністичні інфекції) (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцева недостатність середнього та тяжкого ступеня (NYHA III/IV) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобам та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з лікарськими засобами не проводилися.

У хворих на ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та хворобу Крона одночасне застосування метотрексату та інших імуномодуляторів знижує утворення антитіл до інфліксимабу та підвищує рівень його концентрації в крові. Однак результати є неточними через обмеженість методів, що використовуються для аналізу сироваткових рівнів інфліксимабу і антитіл проти інфліксимабу.

Кортикостероїди не виявляють значущого клінічного впливу на фармакокінетику інфліксимабу.

Комбінація Ремикейду^® та анакінри або абатасепту не рекомендована. Також не рекомендується супутнє застосування Ремикейду^® та проведення вакцинацій живими вакцинами, а також призначення одночасно з Ремикейдом^® збудників інфекцій з терапевтичною метою (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Пацієнтам, які отримують Ремикейд^®, слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування та звернути особливу увагу на карту попередження пацієнта, що знаходиться в кінці даного розділу.

Інфузійні реакції та гіперчутливість. Ремикейд^® може спричиняти розвиток гострих реакцій, пов’язаних з інфузією, та алергічних реакцій уповільненого типу. Термін розвитку цих реакцій різний, від декількох секунд при анафілактичних реакціях негайного типу до декількох годин після інфузії. У разі розвитку гострої реакції, пов’язаної з інфузією, введення препарату слід негайно припинити. Лікарські засоби (наприклад антигістамінні препарати, кортикостероїди, адреналін та/або парацетамол), апарат для штучної вентиляції легень та інші необхідні матеріали для екстреного лікування цих реакцій повинні бути напоготові для негайного застосування. Для попередження деяких цих реакцій (слабких або транзиторних) хворому перед початком інфузії може бути введений один з антигістамінних препаратів, гідрокортизон та/або парацетамол.

У деяких хворих можуть утворюватись антитіла до інфліксимабу, що підвищує частоту інфузійних реакцій, невелика частина яких – серйозні алергічні реакції. У пацієнтів відзначався зв’язок між утворенням антитіл до інфліксимабу та зменшенням тривалості клінічного ефекту від лікування. Одночасне застосування імуномодуляторів знижує утворення антитіл та зменшує частоту інфузійних реакцій. Ефект від одночасного застосування імуномодуляторів був більш виражений у пацієнтів, які лікувались епізодично, ніж при підтримуючій терапії. Пацієнти, які припиняють прийом імуносупресорів перед початком або під час терапії Ремикейдом^®, мають потенційно більший ризик утворення антитіл. Ці антитіла не завжди виявляються в сироватці крові. При розвитку тяжких реакцій необхідно призначати симптоматичну терапію, а застосування Ремикейду^® припинити.

У ході клінічних досліджень спостерігалися реакції гіперчутливості уповільненого типу, підвищений ризик розвитку яких, імовірно, пов’язаний зі збільшенням інтервалу між введеннями препарату. Пацієнтів слід попередити, що при розвитку зазначених симптомів вони повинні звернутися до лікаря. Пацієнти, яким призначається повторне лікування після тривалого періоду, мають перебувати під постійним наглядом через можливість розвитку реакцій гіперчутливості уповільненого типу.

Інфекції. Пацієнтів потрібно ретельно обстежувати щодо інфекцій, включаючи туберкульоз, до, під час та після лікування Ремикейдом^®. Оскільки виведення інфліксимабу може тривати до 6 місяців, моніторинг інфекцій слід проводити увесь цей час. Подальше лікування Ремикейдом^® потрібно припинити у разі розвитку серйозної інфекції або сепсису.

Слід проявляти обережність при розгляді питання про застосування Ремикейду^®,  включаючи супутню імунодепресивну терапію, пацієнтам з хронічною інфекцією або рецидивуючими інфекціями в анамнезі. Пацієнтам слід рекомендувати уникати впливу потенційних факторів ризику інфекції.

Фактор некрозу пухлини альфа (TNFα) є медіатором запалення та модулятором клітинного імунітету. Експериментальні дані свідчать про необхідність TNFα у боротьбі з внутрішньоклітинними інфекціями. Клінічний досвід виявив порушення імунної відповіді проти інфекції у деяких пацієнтів, які отримували інфліксимаб.

Пригнічення TNFα може маскувати симптоми інфекції, наприклад гарячку. Раннє розпізнавання атипових клінічних проявів тяжких інфекції та типових клінічних проявів рідкісних та незвичайних інфекцій має дуже важливе значення для мінімізації затримки діагностики та лікування.

Пацієнти, що приймають блокатори TNF, є більш сприйнятливими до тяжких інфекцій. Під час лікування інфліксимабом відзначались випадки опортуністичних інфекцій, у тому числі туберкульозу, вірусних інфекції, інвазивних грибкових інфекцій та інших інфекцій, таких як сепсис та пневмонія. Деякі з цих інфекцій були летальними; найбільш частими опортуністичними інфекціями з рівнем смертності >5 % були пневмоцистоз, кандидоз, лістеріоз і аспергільоз.

Пацієнти, у яких розвивається інфекція під час лікування Ремикейдом^®, потребують ретельного нагляду та повного діагностичного обстеження. У разі розвитку тяжкої інфекції або сепсису подальше лікування Ремикейдом^® слід припинити та розпочати відповідне антимікробне або протигрибкове лікування.

Туберкульоз. Повідомлялося про активну форму туберкульозу у хворих, які лікувались Ремикейдом^®. У більшості випадків туберкульоз був позалегеневим, в локальній або диссемінованій формі.

До початку терапії Ремикейдом^® пацієнтів необхідно ретельно обстежити для виключення туберкульозу, у тому числі латентного. Обстеження має включати детальний анамнез, у тому числі відомості про захворювання на туберкульоз у минулому, про можливі контакти з хворими на туберкульоз та про попередню та/або супутню імуносупресивну терапію. Обов’язковим є проведення всім пацієнтам до початку терапії шкірного туберкулінового тесту і рентгенографії грудної клітки. Слід враховувати, що у тяжких хворих і в імуноскомпрометованих пацієнтів може бути отримана псевдонегативна туберкулінова проба.

Лікування не слід проводити, якщо діагностується активний туберкульоз.

У випадку латентного туберкульозу перед початком терапії Ремикейдом^® необхідно провести специфічне протитуберкульозне лікування. Специфічне протитуберкульозне лікування перед початком терапії Ремикейдом^® рекомендується проводити також при латентному або активному туберкульозі в анамнезі, якщо немає підтвердження про проведений повний та адекватний курс протитуберкульозного лікування. За хворими повинен спостерігати лікар під час та після терапії Ремикейдом^® для виключення інфекцій, у тому числі міліарного туберкульозу.

Слід зважити необхідність застосування протитуберкульозної терапії перед початком терапії Ремикейдом^® для пацієнтів, які мають кілька факторів ризику розвитку туберкульозної інфекції, але в яких отриманий негативний результат тесту на латентний туберкульоз. Рішення про початок протитуберкульозної терапії для таких пацієнтів приймають після консультації з фтизіатром та оцінки ризику розвитку латентного туберкульозу та безпеки протитуберкульозного лікування.

Усіх пацієнтів слід попередити про необхідність консультації лікаря при появі ознак/симптомів, що нагадують туберкульоз (таких як постійний кашель, зменшення маси тіла, субфебрилітет), під час або після лікування Ремикейдом^®.

Інвазивні грибкові інфекції. У пацієнтів, яким застосовують Ремикейд^®, слід підозрювати інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз, пневмоцистоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз чи бластомікоз, при розвитку тяжкого системного захворювання. Пацієнти повинні якнайшвидше проконсультуватися з лікарем, у якого є досвід діагностики та лікування інвазивних грибкових інфекцій.

Інвазивні грибкові інфекції частіше бувають дисемінованими, ніж локалізованими, тестування на антигени і антитіла може бути негативним у деяких пацієнтів з активною інфекцією. У період встановлення діагнозу потрібне призначення емпіричної протигрибкової терапії, враховуючи співвідношення ризику інфекції та ризику призначення протигрибкової терапії.

Для пацієнтів, які мешкали або подорожували в регіонах, де інвазивні грибкові інфекції, такі як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз, є ендемічними, слід ретельно вивчити співвідношення ризику та користі перед початком терапії Ремикейдом^®.

Хвороба Крона з утворенням фістул. Пацієнтам з хворобою Крона з розвитком гострих гнійних фістул не слід розпочинати лікування Ремикейдом^® до ліквідації джерела можливої інфекції, особливо абсцесу (див. розділ «Протипоказання»).

Реактивація гепатиту В (HBV). Реактивація гепатиту В спостерігалася у пацієнтів, які отримували TNF-антагоністи, в тому числі інфліксимаб, та були хронічними носіями цього вірусу. Деякі з випадків були летальними.

Перед початком лікування Ремикейдом^® слід перевірити пацієнта на наявність вірусу гепатиту В. Пацієнтам з позитивними результатами аналізу на вірус гепатиту В рекомендовано звернутися до лікаря, який має досвід лікування гепатиту В. Носіям вірусу гепатиту В, які потребують терапії із застосуванням Ремикейду^®, слід проводити ретельний моніторинг симптомів активного гепатиту В протягом періоду лікування та декількох місяців після його закінчення. Даних щодо лікування пацієнтів, які є носіями вірусу гепатиту В, із застосуванням антивірусної терапії у комбінації з TNF-антагоністом для запобігання реактивації вірусу гепатиту В, немає. Пацієнтам, у яких спостерігається реактивація вірусу гепатиту В, потрібно припинити лікування Ремикейдом^® та розпочати ефективну антивірусну та підтримуючу терапію.

Реакції з боку гепатобіліарної системи. У постмаркетинговому періоді спостерігалися дуже рідкісні випадки розвитку жовтяниці та неінфекційного гепатиту, іноді з ознаками аутоімунного гепатиту. Були поодинокі випадки печінкової недостатності, що спричинило трансплантацію печінки або летальний наслідок. Пацієнтів із симптомами печінкової дисфункції слід оглядати щодо ураження печінки. Якщо рівень білірубіну та/або рівень АЛТ підвищиться в > 5 разів від верхньої межі норми, застосування Ремикейду^® слід припинити і провести ретельний аналіз виявлених змін.

Одночасне застосування інгібітору TNFα та анакінри. Спостерігалися серйозні інфекції та нейтропенія у ході клінічних випробувань при супутньому застосуванні анакінри (рекомбінантної неглікозильованої форми антагоніста рецептора інтерлейкіну-1) та етанерсепту (інгібітору TNFα), що не мало терапевтичних переваг порівняно з монотерапією етанерсептом. Виходячи з характеру побічних явищ, що спостерігалися під час комбінованого лікування етанерсептом і анакінрою, подібна токсичність може бути наслідком комбінації анакінри та іншого інгібітору TNFα. Тому комбінація Ремикейду^® та анакінри не рекомендується.

Одночасне застосування інгібітору TNFa та абатацепту. У ході клінічних випробувань супутнє застосування TNF-блокуючих агентів та абатацепту асоціювалося з підвищенням ризику виникнення інфекцій, включаючи тяжкі інфекції, порівняно з монотерапією TNF-блокуючими агентами без підвищення клінічної користі. Через характер прояву побічних дій, які спостерігалися під час комбінованого застосування TNF-блокуючих агентів та абатацепту, одночасне лікування інфліксимабом та абатацептом не рекомендується.

Одночасне застосування з іншими біологічними лікарськими засобами. Інформації щодо одночасного застосування інфліксимабу з іншими біологічними лікарськими засобами, які призначають для лікування тих самих станів, що і інфліксимаб, недостатньо. Не рекомендовано застосовувати інфліксимаб одночасно з  біологічними терапевтичними лікарськими засобами через можливість підвищення ризику виникнення інфекції та інших потенційних фармакологічних взаємодій.

Перехід з одного біологічного базисного препарату, який модифікує перебіг ревматичного захворювання, на інший. Під час переходу з одного біологічного препарату на інший слід ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта, оскільки перехресна біологічна активність може підвищувати ризик побічних реакцій, включаючи інфекції.

Живі вакцини/терапія збудниками інфекцій. Доступні лише обмежені дані результатів вакцинації або вторинного інфікування живими вакцинами пацієнтів, які отримують анти-TNF-терапію. Застосування живих вакцин може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані. Не рекомендується призначати одночасно з Ремикейдом^® щеплення живими вакцинами.

Застосування терапії іншими збудниками інфекцій, такими як живі ослаблені бактерії (наприклад, інстиляції сечового міхура БЦЖ для лікування раку), може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані. Не рекомендується призначати терапію збудниками інфекції одночасно з Ремикейдом^®.

Аутоімунні процеси. Відносний дефіцит TNFα, спричинений анти-TNF-терапією, може ініціювати розвиток аутоімунного процесу. Якщо у хворого виникають симптоми, що нагадують вовчаковий синдром, а також будуть виявлятись антитіла до двоспіральної ДНК, лікування треба припинити.

Неврологічні ефекти. При застосуванні інфліксимабу та інших інгібіторів TNFα у рідкісних випадках відзначалися судоми, поодинокі випадки ретробульбарного невриту, судом, появи або загострення клінічних симптомів та/або радіографічних ознак демієлінізуючих уражень центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, неврит зорового нерва та демієлінізуючі ураження периферійної нервової системи, включаючи синдром Гійєна-Барре. Рекомендується ретельна оцінка переваг/ризику лікування Ремикейдом^® пацієнтів з демієлінізуючими розладами, в тому числі в анамнезі. Треба бути обережним при призначенні препарату пацієнтам з неврологічними дефектами та вчасно призупинити прийом при виникненні симптомів.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення. У контрольованих клінічних дослідженнях TNF-блокуючих засобів більшість випадків розвитку лімфоми спостерігалася серед пацієнтів, які отримували TNF-блокатор, ніж серед пацієнтів контрольної групи. У ході клінічних випробувань із застосуванням Ремикейду^® у пацієнтів із ревматоїдним артритом, хворобою Крона, псоріатичним артритом, анкілозуючим спондилітом і виразковим колітом випадки розвитку лімфоми у пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, спостерігалися частіше порівняно з загальнопопуляційним рівнем, проте частота виникнення була рідкою. Під час постмаркетингового періоду випадки лейкемії повідомлялись у пацієнтів, які отримували лікування TNF-блокаторами. Існує підвищений ризик виникнення лімфоми та лейкемії у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які страждають довготривалим, високоактивним запальним захворюванням, яке ускладнює проведення оцінки ризику.

У клінічному дослідженні застосування Ремикейду^® у пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) середнього та тяжкого ступеня повідомлялося про більшу кількість випадків злоякісних новоутворень у групі пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, порівняно з пацієнтами з контрольної групи. Усі пацієнти, за даними анамнезу, були запеклими курцями. Слід з обережністю приймати рішення щодо лікування пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку злоякісних новоутворень через надмірне куріння.

Не можна виключити ризик розвитку лімфом чи інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, яким проводять лікування TNF-блокаторами. Тому слід з обережністю приймати рішення щодо застосування TNF-блокуючої терапії пацієнтам з анамнезом злоякісного новоутворення або при вирішенні продовжувати терапію у пацієнтів, у яких розвинулися злоякісні новоутворення.

Також слід з обережністю приймати рішення щодо лікування пацієнтів з псоріазом та інтенсивною імуносупресивною терапією або тривалою PUVA-терапією в анамнезі.

При проведенні постмаркетингового спостереження зафіксовані випадки злоякісних новоутворень, деякі з яких були летальними у дітей, підлітків та молодих людей (віком до 22 років), які приймали TNF-блокатори (терапію було розпочато у дітей віком ≤ 18 років), включаючи Ремикейд^®.

Приблизно половину випадків становили лімфоми. Інші випадки були пов’язані з різноманітними іншими злоякісними новоутвореннями, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, що пов’язані з імуносупресією. Роль TNF-блокаторів у розвитку злоякісних новоутворень не може бути виключена.

У постмаркетинговій практиці рідко повідомлялося про розвиток гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися TNF-блокуючими агентами, включаючи Ремикейд^®. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом та зазвичай є летальним. Усі випадки, пов’язані із застосуванням Ремикейду^®, виникали у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, у більшості випадків – у підлітків та молодих людей чоловічої статі. Усі ці пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином у комбінації з Ремикейдом^® або безпосередньо до лікування Ремикейдом^®. Слід ретельно оцінювати потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з Ремикейдом^®. Ризик розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися Ремикейдом^®, не може бути виключений. Були отримані повідомлення про випадки меланоми та меркеліоми у пацієнтів, які отримували терапію TNF-блокаторами, включаючи Ремикейд^® (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам рекомендовано періодично проводити обстеження шкіри, особливо при наявності факторів ризику розвитку раку шкіри.

Усі пацієнти, хворі на виразковий коліт, з підвищеним ризиком дисплазії або раком товстого кишечнику (наприклад пацієнти з тривалим виразковим колітом або первинним склеротичним холангітом) або пацієнти, які мають в анамнезі дисплазію чи рак товстого кишечнику, мають проходити регулярний скринінг щодо дисплазії до, та протягом перебігу захворювання. Обстеження повинно включати колоноскопію та біопсію згідно з місцевими рекомендаціями. Отримані дані не дають можливості зробити висновок, чи впливає лікування інфліксимабом на ризик виникнення дисплазії або раку товстого кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»).

Оскільки можливість підвищення ризику розвитку раку у пацієнтів, яким нещодавно діагностували дисплазію і які отримують Ремикейд^®, не встановлена, слід уважно оцінювати співвідношення ризик/користь для кожного окремого пацієнта та приймати рішення стосовно необхідності припинення терапії.

Серцева недостатність. Ремикейд^® слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю легкого ступеня (NYHA клас І/ІІ). Пацієнти повинні знаходитись під ретельним наглядом, а лікування Ремикейдом^® необхідно припинити при появі нових або погіршенні існуючих симптомів серцевої недостатності (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Гематологічні реакції. Повідомлялося про випадки панцитопенії, лейкопенії, нейтропенії та тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримували TNF-блокатори, включаючи Ремикейд^®. Усі пацієнти повинні одразу звернутися за медичною допомогою при появі симптомів гематологічних порушень (таких як тривала гарячка, утворення синців, кровотеча, блідість). Необхідно припинити прийом препарату пацієнтам із підтвердженими істотними гематологічними патологіями.

Застосування при інших станах. Є обмежений досвід застосування препарату пацієнтам, яким проводились хірургічні процедури, включаючи артропластику. Необхідно враховувати тривалий період напіввиведення інфліксимабу у разі планування будь-яких хірургічних процедур. Пацієнтам, які потребують проведення хірургічної операції під час лікування препаратом, слід перебувати під ретельним контролем щодо виникнення інфекцій.

Відсутність відповіді на лікування хвороби Крона може бути зумовлена наявністю фіксованої фіброзної стриктури, яка може потребувати хірургічного лікування. Є дані, що інфліксимаб не зумовлює виникнення даних стриктур та не погіршує їх перебіг.

Застосування хворим літнього віку (≥ 65 років).

Частота розвитку тяжких інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували Ремикейд^®, була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років. Деякі випадки мали летальні наслідки. Отже, слід звертати особливу увагу на ризик інфекції при лікування пацієнтів літнього віку (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції. У ході клінічних досліджень було отримано більшу кількість повідомлень про випадки інфекцій у дітей порівняно з дорослими пацієнтами (див. розділ «Побічні реакції»).

Вакцинація. Рекомендовано, за можливості, проводити вакцинацію дітей згідно з чинними рекомендаціями для проведення вакцинацій до початку терапії Ремикейдом^®.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення. При проведенні постмаркетингового спостереження зафіксовані випадки злоякісних новоутворень, деякі з яких були летальними у дітей, підлітків та молодих людей (віком до 22 років), які приймали TNF-блокатори (терапію було розпочато у дітей віком ≤ 18 років), включаючи Ремикейд®, для лікування ювенільного ревматоїдного артриту (ЮРА), хвороби Крона або інших станів. Приблизно половину випадків становили лімфоми. Інші випадки були пов’язані з різноманітними іншими злоякісними новоутвореннями, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, що пов’язані з імуносупресією. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей, які отримують TNF-блокатори, не може бути виключений.

У постмаркетинговій практиці рідко повідомлялося про розвиток гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися TNF-блокуючими агентами, включаючи Ремикейд^®. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом та зазвичай є летальним. Усі випадки, пов’язані із застосуванням Ремикейду^®, виникали у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, у більшості випадків – у підлітків та молодих людей чоловічої статі. Усі ці пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином у комбінації з Ремикейдом^® або безпосередньо до лікування Ремикейдом^®. Слід ретельно оцінювати потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з Ремикейдом^®. Ризик розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися Ремикейдом^®, не може бути виключений.

КАРТА ПОПЕРЕДЖЕННЯ ПАЦІЄНТА

 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати адекватні методи контрацепції для запобігання вагітності і продовжувати їх використання протягом принаймні 6 місяців після закінчення лікування Ремикейдом^®.

Вагітність. Помірна кількість (близько 450) повідомлень про застосування інфліксимабу під час вагітності з відомими перебігом та пологами, у тому числі обмежена кількість вагітностей (близько 230), при яких препарат приймали у першому триместрі, не вказувала на існування неочікуваного впливу на вагітність чи плід. Невідомо, чи може Ремикейд^® завдати шкоди плоду, але оскільки препарат інгібує TNFα, він може вплинути на розвиток нормальної імунної реакції у плода. Дослідження ембріотоксичності, проведена на мишах з аналогічним антитілом, яке селективно пригнічує фактор некрозу пухлини-альфа, не продемонструвало ознак материнської токсичності, ембріотоксичності або тератогенності. Існуючий клінічний досвід занадто обмежений для виключення ризику, тому застосування інфліксимабу не рекомендується під час вагітності. Інфліксимаб проходить через плаценту і виявлявся у сироватці немовлят 6-місячного віку, чиїх матерів лікували під час вагітності інфліксимабом. Відповідно, ці немовлята можуть мати підвищений ризик інфекцій. Введення живих вакцин немовлятам, які в утробі матері підлягали впливу інфліксимабу, не рекомендується протягом 6 місяців після останньої інфузії матері інфліксимабу під час вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується інфліксимаб у молоко людини. Рекомендовано припинити годування груддю під час та після лікування Ремикейдом^®. Годування груддю дозволяється не раніше ніж через 6 місяців після закінчення лікування (враховуючи важливість терапії для матері).

Фертильність. Недостатньо доклінічних даних, щоб зробити висновки щодо впливу інфліксимабу на фертильність і загальну репродуктивну функцію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ремикейд^® може мати незначний вплив на здатність керувати транспортом чи працювати з іншими механізмами. Необхідно враховувати можливість розвитку запаморочення після застосування препарату.

 

Лікування слід проводити під контролем лікарів із досвідом діагностики та лікування таких захворювань, як ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечнику, анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит і псоріаз. Ремикейд^® застосовують внутрішньовенно. Інфузії препарату проводить кваліфікований медичний персонал, який пройшов навчання щодо виявлення будь-яких реакцій, пов’язаних із проведенням інфузій. Усі пацієнти, яким застосовують Ремикейд^®, повинні отримати інструкцію для медичного застосування та спеціальну картку попередження пацієнта.

Під час лікування потрібно оптимізувати дозування лікарських засобів, наприклад кортикостероїдів та імунодепресантів, що застосовуються одночасно з Ремикейдом^®.

Ревматоїдний артрит

Призначають по 3 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату, далі – через кожні 8 тижнів.

Ремикейд^® слід застосовувати у комбінації з метотрексатом.

 

 

 

Як правило, терапевтичний ефект досягається протягом 12 тижнів після початку лікування. У разі виникнення неадекватної реакції або при відсутності терапевтичного ефекту після 12 тижнів можна розглянути питання щодо поетапного збільшення дози приблизно на 1,5 мг/кг до максимальної 7,5 мг/кг кожні 8 тижнів. В іншому випадку можна розглянути можливість прийому 3 мг/кг кожні 4 тижні. У разі досягнення адекватного терапевтичного ефекту пацієнтам потрібно продовжити прийом вибраної дози та частоти прийому. Для пацієнтів, які не демонструють позитивного терапевтичного ефекту протягом перших 12 тижнів лікування або після корекції дози, необхідно ретельно оцінити доцільність продовження терапії.

Активна форма хвороби Крона від середнього до тяжкого ступеня

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії, після чого через 2 тижні проводять повторну інфузію у тій же дозі. У разі відсутності відповіді після другої дози не слід проводити подальше лікування препаратом.

У пацієнтів з наявністю відповіді, лікування може буди продовжене як:

Недоцільно проводити повторне лікування інфліксимабом при відсутності відповіді протягом 6 тижнів після початку проведення інфузії.

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, деякі пацієнти, які спочатку демонстрували відповідь на дозу 5 мг/кг, а потім її втратили, можуть знову демонструвати відповідь при підвищенні дози. Слід оцінити доцільність продовження терапії  пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту після корекції дози.

Хвороба Крона в активній формі з утворенням фістул

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату. Якщо після введення 3 доз немає позитивного клінічного ефекту, терапію Ремикейдом^® припиняють. У пацієнтів з наявністю відповіді лікування може бути продовжене як:

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, деякі пацієнти, які спочатку демонстрували відповідь на дозу 5 мг/кг, а потім її втратили, можуть знову демонструвати відповідь при підвищенні дози. Слід оцінити доцільність продовження терапії пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту після корекції дози.

При хворобі Крона досвід щодо повторного застосування Ремикейду^® у разі повторної появи симптомів захворювання обмежений, та недостатньо  порівняльних даних щодо переваг/ризику продовження лікування.

Виразковий коліт

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату, далі – через кожні 8 тижнів.

Порівняльні дані свідчать про те, що клінічна відповідь, як правило, досягається протягом 14 тижнів після початку лікування, тобто після отримання трьох доз. Слід оцінити доцільність продовження терапії  пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту протягом цього періоду часу.

Анкілозуючий спондилоартрит

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату, далі – через кожні 6-8 тижнів. У разі відсутності відповіді на 6-му тижні (тобто після отримання 2 доз) подальше лікування препаратом проводити не слід.

Псоріатичний артрит

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату, далі – через кожні 8 тижнів.

Псоріаз

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату, далі – через кожні 8 тижнів. У разі, якщо у пацієнта не спостерігається відповіді після 14 тижнів (тобто після отримання 4 доз), подальше лікування препаратом проводити не слід.

Повторне застосування при хворобі Крона та ревматоїдному артриті

У разі рецидиву захворювання Ремикейд^® можна повторно застосовувати у період до 16 тижнів після його останнього введення. У клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості уповільненого типу спостерігались нечасто і відзначалися протягом періоду до 1 року після закінчення лікування препаратом. Безпека та ефективність повторного застосування після періодів тривалістю більше 16 тижнів, коли Ремикейд^® не застосовували, не були встановлені.

Повторне застосування Ремикейду^® при виразковому коліті

На даний час невідомі дані, які підтверджують інші схеми застосування, крім введення препарату кожні 8 тижнів.

Повторне застосування при анкілозуючому спондиліті

На даний час невідомі дані, які підтверджують інші схеми застосування, крім введення препарату кожні 6-8 тижнів.

Повторне застосування при псоріатичному артриті

На даний час невідомі дані, які підтверджують інші схеми застосування, крім введення препарату кожні 8 тижнів.

Повторне застосування при псоріазі

Обмежений досвід повторного застосування Ремикейду^® в одноразовій дозі при псоріазі після перерви тривалістю 20 тижнів свідчить про зменшення ефективності та  підвищення частоти виникнення реакцій на інфузію слабкого та середнього ступеня порівняно з початковою схемою прийому.

Обмежений досвід повторного лікування після різкого посилення захворювання за допомогою схеми повторної індукційної терапії свідчить про підвищену частоту виникнення реакцій на інфузію, включаючи тяжкі, порівняно з 8-тижневою підтримуючою терапією.

Повторне застосування при різних показаннях

У разі переривання підтримуючої терапії і необхідності розпочати повторне лікування не рекомендується застосовувати схему повторної індукційної терапії. У цій ситуації повторне застосування препарату слід розпочинати з разової дози, після чого необхідно дотримуватись рекомендацій щодо прийому підтримуючої дози, описаної вище.

Ефективність та безпека лікування Ремикейдом^® у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не вивчались. Ніяких істотних відмінностей у розподілі та виведенні препарату, пов’язаних з віком, у ході клінічних випробувань не спостерігалося. Коригування дози не потрібне. Для отримання більш детальної інформації про застосування Ремикейду^® пацієнтам літнього віку див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Ефективність та безпека лікування Ремикейдом^® не вивчались у даної категорії пацієнтів. Рекомендації щодо дозування відсутні.

 

Хвороба Крона (у дітей віком від 6 до 17 років)

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату, далі – через кожні 8 тижнів. У разі відсутності відповіді протягом перших 10 тижнів лікування подальша терапія недоцільна.

Для деяких пацієнтів потрібна коротша перерва між призначеннями з метою підтримки сприятливого клінічного ефекту, тоді як для інших триваліша перерва між призначеннями може бути достатньою. Пацієнти, яким призначають препарат з коротшими ніж 8 тижнів інтервалами, мають підвищений ризик появи побічних реакцій. Слід оцінити доцільність продовження терапії пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту після зміни інтервалу дозування.

Ефективність та безпека лікування Ремикейдом^® не встановлені для дітей з хворобою Крона у віці до 6 років. Наразі доступні фармакокінетичні дані, описані у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям віком до 6 років відсутні.

Виразковий коліт (у дітей від 6 до 17 років)

Призначають по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях після першого застосування препарату, далі – через кожні 8 тижнів. У разі відсутності відповіді протягом перших 8 тижнів лікування подальша терапія недоцільна.

Ефективність та безпека лікування Ремикейдом^® для дітей з виразковим колітом віком до 6 років не встановлені. Наразі доступні фармакокінетичні дані, описані у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям віком до 6 років відсутні.

Псоріаз

Ефективність та безпека лікування псоріазу Ремикейдом^® для дітей віком до 18 років не встановлені. Наразі доступні дані описані у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям відсутні.

Ефективність та безпека лікування Ремикейдом^® ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондилоартриту для дітей віком до 18 років не встановлені. Наразі доступні дані описані у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям відсутні.

Ефективність та безпека лікування Ремикейдом^® ювенільного ревматоїдного артриту для дітей віком до 18 років не встановлені. Наразі доступні дані описані у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям відсутні.

Ефективність та безпека лікування Ремикейдом^® даної категорії пацієнтів не вивчались. Рекомендації щодо дозування відсутні.

Ремикейд^® вводиться внутрішньовенно щонайменше 2 години. Усім пацієнтам, які отримують лікування препаратом Ремикейд^®, слід залишатися під наглядом лікаря протягом не менше 1-2 годин після проведення інфузії для своєчасного виявлення можливих побічних ефектів, пов’язаних з інфузією. Необхідна наявність лікарських засобів першої допомоги, таких як адреналін, антигістамінні препарати, кортикостероїди, а також апарата для штучної вентиляції легень. Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій, особливо при їх наявності в анамнезі, може бути проведена медикаментозна підготовка пацієнта із застосуванням антигістамінних засобів, кортикостероїдів та/або парацетамолу, а також може бути рекомендоване зменшення швидкості інфузії.

При лікування пацієнтів, які добре перенесли щонайменше три перші 2-годинні інфузії Ремикейду^® (фаза індукції) та знаходяться на підтримуючій терапії, можливе скорочення тривалості наступної інфузії до мінімального 1 годинного введення. Якщо в подальшому при прискореному введенні препарату виникає інфузійна реакція, то у разі продовження терапії рекомендовано повернутися до більш довготривалої інфузії. Дослідження щодо скорочення часу інфузій у дозі > 6 мг/кг не проводилися (див. роздій «Побічні реакції»).

 

Передозування.

Одноразові дози до 20 мг/кг маси тіла безпосередньо не виявляли токсичного ефекту. Лікування: у разі передозування рекомендується спостереження за пацієнтом з метою виявлення симптомів побічних реакцій, при яких необхідно негайно призначати відповідну симптоматичну терапію.

 

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки

Інфекції верхніх дихальних шляхів були найбільш частими побічними реакціями (ПР), про які повідомлялось у ході клінічних випробувань, з частотою 25,3 % у групі, що отримувала Ремикейд^®, та 16,5 % у контрольній групі пацієнтів. Найбільш серйозними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням блокаторів TNF, були реактивація вірусу гепатиту В, застійна серцева недостатність, тяжкі інфекції (включаючи сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), сироваткова хвороба (реакції гіперчутливості уповільненого типу), гематологічні реакції, системний еритематозний вовчак/вовчакоподібний синдром, демієлінізуючі розлади, гепатобіліарні порушення, лімфома, гепатолієнальна Т-клітинна лімфома, кишкові або перианальні абсцеси (при хворобі Крона) та серйозні інфузійні реакції. 

У таблиці наведено побічні реакції, що спостерігались у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді (деякі з летальними наслідками). Небажані реакції згруповані за системами органів та частотою. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто  (≥ 1/100, < 1/10),  нечасто (≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

 

 

 

Інфузійними реакціями у клінічних дослідженнях були названі будь-які небажані явища, які виникали під час інфузії або протягом 1 години після інфузії. У III фазі клінічних досліджень 18 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, відчували інфузійні реакції порівняно з 5 % пацієнтів, які отримували плацебо. В цілому, у більшості пацієнтів, які отримували монотерапію інфліксимабом, частіше виникали інфузійні реакції порівняно з пацієнтами, які отримували інфліксимаб із супутніми імуномодуляторами. Приблизно 3 % пацієнтів припиняли лікування через інфузійні реакції, однак у всіх пацієнтів стан поліпшувався за допомогою медикаментозної терапії або без неї. Серед пацієнтів, які приймали інфліксимаб та мали інфузійні реакції при індукційній терапії, 27 % пацієнтів спостерігали ці реакції у період підтримуючої терапії. Серед пацієнтів, які не мали інфузійних реакцій при індукційній терапії, у 9 % пацієнтів реакції виникали у період підтримуючої терапії.

У ході клінічного дослідження пацієнтам з ревматоїдним артритом призначали перші 3 інфузії двогодинними. Тривалість наступних інфузій могла скорочуватися до 40 хвилин у пацієнтів, у яких не спостерігалися серйозні інфузійні реакції. У цьому дослідженні 66 % пацієнтів отримали щонайменше одну скорочену інфузію тривалістю 90 хвилин або менше та 44 % пацієнтів отримали щонайменше одну скорочену інфузію тривалістю 60 хвилин або менше. У пацієнтів, які отримували хоча б одну скорочену інфузію, інфузійні реакції виникали у 15 % пацієнтів, а серйозні інфузійні реакцій спостерігались у 0,4 % пацієнтів.

У  ході  клінічного дослідження пацієнтів із хворобою Крона інфузійні реакції виникали у 16,6 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб як монотерапію, у 5 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію інфліксимабом та азатіоприном, та у 5,6 % пацієнтів, які отримували азатіоприн як монотерапію. Серйозні інфузійні реакції спостерігались у менш ніж 1 % пацієнтів із групи, що отримувала інфліксимаб як монотерапію.

У постмаркетинговому періоді при застосуванні Ремикейду^® відмічались анафілактичні реакції, в тому числі набряк гортані та сильний бронхоспазм, судоми, спостерігалися надзвичайно рідкісні випадки короткочасної втрати зору та міокардіальної ішемії/інфаркту міокарда, які траплялися протягом або у межах 2 годин після інфузії Ремикейдом^®.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів із псоріазом середнього та тяжкого ступеня тяжкості для оцінки ефективності та безпеки тривалої підтримуючої терапії порівняно з повторним застосуванням циклу індукційної терапії Ремикейдом^® (максимально 4 інфузії на 0, 2, 6 та 14 тижні лікування) після загострення хвороби 4 % (8/219) пацієнтів у групі повторної терапії відчували серйозні інфузійні реакції порівняно з < 1 % (1/222) у групі підтримуючої терапії. Пацієнти, які брали участь у цьому дослідженні, не отримували жодного супутнього лікування імунодепресантами. У цьому дослідженні більшість тяжких інфузійних реакцій виникали під час другої інфузії на 2-му тижні. Інтервал між останньою підтримуючою дозою і першою повторною інфузією коливався від 35 до 231 дня. Симптоми включали (але не обмежувалися) задишку, кропив’янку, набряк обличчя та артеріальну гіпотензію. У всіх випадках лікування Ремикейдом^® припинялося та/або призначалася інша терапія до повного усунення симптомів.

У ході клінічних досліджень такі реакції зустрічалися нечасто, вони спостерігалися після періодів відсутності застосування препарату тривалістю менше 1 року. В ході досліджень псоріазу реакції підвищеної чутливості уповільненого типу зустрічалися на ранньому етапі курсу лікування. Симптоми включали міалгію та/або артралгію з гарячкою та/або висипаннями, при цьому у деяких пацієнтів також розвивалися свербіж, набряк обличчя, губ, кистей, дисфагія, кропив’янка, запалення глотки та/або головний біль.

Недостатньо даних щодо підвищення частоти розвитку реакцій гіперчутливості уповільненого типу після відсутності прийому препарату тривалістю більше 1 року, проте обмежені дані клінічних досліджень припускають підвищення ризику появи таких реакцій зі збільшенням інтервалу застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

В однорічному клінічному дослідженні пацієнтів з хворобою Крона (ACCENT І) з повторними інфузіями частота виникнення реакцій, подібних до сироваткової хвороби, становила 2,4 %.

У деяких пацієнтів можуть утворюватися антитіла до інфліксимабу, що підвищує частоту інфузійних реакцій (приблизно у 2-3 рази). Одночасне застосування імунодепресантів знижує утворення антитіл та зменшує частоту інфузійних реакцій.

У клінічних дослідженнях при одноразових та багаторазових дозах інфліксимабу у діапазоні 1-20 мг/кг антитіла до інфліксимабу були виявлені приблизно у 14 % пацієнтів, які приймали імунодепресант, та приблизно у 24 % пацієнтів, які не приймали імунодепресант. Приблизно у 8 %  пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували рекомендовані повторні курси терапії інфліксимабу з метотрексатом, виявлено антитіла до інфліксимабу. В середньому у  15 % пацієнтів з псоріатичним артритом, які отримували 5 мг/кг з та без метотрексату, виникали антитіла (антитіла виникали у 4 % пацієнтів, які отримували метотрексат, та у 26 % пацієнтів, які не отримували метотрексат). Серед пацієнтів з хворобою Крона, яким застосовували підтримуючу терапію, антитіла до інфліксимабу виявлені у 6-13 %. Частота утворення антитіл до інфліксимабу була в 2-3 рази вищою у пацієнтів, які отримували лікування епізодично. У зв’язку з обмеженими можливостями методики визначення негативний результат не виключав наявності антитіл до інфліксимабу. У деяких пацієнтів з високими титрами антитіл до інфліксимабу відзначалися ознаки зниженої ефективності лікування. Приблизно у 28 % пацієнтів, хворих на псоріаз, які отримували лікування інфліксимабом у рамках підтримуючої схеми лікування при відсутності супутніх імуномодуляторів, виникали антитіла до інфліксимабу.

 

Туберкульоз, бактеріальні інфекції (включаючи сепсис і пневмонію), інвазивні грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції спостерігалися у пацієнтів, яким застосовували Ремикейд^®. Деякі з інфекцій призводили до летальних наслідків; найчастіше повідомлялося про опортуністичні інфекції з рівнем смертності > 5 %: пневмоцистоз, кандидіаз, лістеріоз і аспергильоз (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях інфекції виникали у 36 % пацієнтів, які приймали Ремикейд^®, порівняно з 25 % пацієнтів, які отримували плацебо.

У дослідженнях ревматоїдного артриту частота випадків тяжких інфекцій, включаючи пневмонію, була вищою у пацієнтів, яким застосовували інфліксимаб та метотрексат, порівняно з групою пацієнтів, яких лікували тільки метотрексатом, особливо при призначенні доз вище 6 мг/кг.

Згідно з даними післяреєстраційного нагляду, інфекції є найбільш частими побічними реакціями. Деякі з інфекцій призводили до летальних наслідків. Приблизно 50 % повідомлень про випадки смерті були пов’язані з інфекціями. Повідомлялося про випадки туберкульозу (іноді з летальним наслідком), включаючи міліарний та позалегеневий туберкульоз.  

У ході клінічних досліджень Ремикейду^®, в якому брали участь 5780 пацієнтів, спостерігалося 5 випадків розвитку лімфоми та 26 випадків інших злоякісних утворень порівняно з групою плацебо (1600 пацієнтів), у якій не виникло жодного випадку лімфоми та 1 випадок іншого злоякісного утворення.

У довгостроковому спостережені (5 років) безпеки клінічних досліджень інфліксимабу у 3210 пацієнтів спостерігалось 5 випадків лімфоми і 38 випадків інших злоякісних новоутворень.

Про випадки злоякісних новоутворень, у тому числі лімфом, повідомлялось також у постмаркетинговому періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході експериментального клінічного дослідження, в якому брали участь пацієнти з середньою та тяжкою формою хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ) та які були курцями або колишніми курцями, 157 дорослих пацієнтів лікувались Ремикейдом^® в таких самих дозах, як при ревматоїдному артриті та хворобі Крона. У 9 пацієнтів спостерігалися злоякісні утворення, включаючи 1 лімфому. Більшість злоякісних утворень виникали у легенях, голові та шиї.

У ході постмаркетингового періоду були повідомлення про рідкісні випадки гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів з хворобою Крона та виразковим колітом, більшість із яких були підлітками та молодими чоловіками.

У II фазі клінічних досліджень у пацієнтів із серцево-судинною недостатністю середнього або тяжкого ступеня спостерігалося підвищення смертності у зв’язку з погіршенням серцево-судинної недостатності на тлі терапії Ремикейдом^®, особливо при застосуванні підвищеної дози 10 мг/кг (перевищення рекомендованої дози в 2 рази). У цих дослідженнях 150 пацієнтів із серцевою недостатністю класу ІІІ-ІV за NYHA (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 35%) лікувалися із застосуванням 3 інфузій Ремикейду^® по 5 мг/кг, 10 мг/кг або плацебо протягом 6 тижнів. На 38 тижні 9 з 101 пацієнта, що отримували Ремикейд^® (2 пацієнти в дозі 5 мг/кг і 7 пацієнтів у дозі 10 мг/кг), померли порівняно з однією смертю серед 49 пацієнтів, які отримували плацебо.

У постмаркетинговій практиці також повідомлялося про випадки погіршення серцево-судинної недостатності на тлі прийому Ремикейду^® при наявності або відсутності додаткових факторів. Крім того, були рідкісні повідомлення про вперше виявлену серцево-судинну недостатність, у тому числі у пацієнтів, які не мали раніше захворювань серцево-судинної системи. Деякі з цих пацієнтів були віком до 50 років.

У ході клінічних досліджень у пацієнтів на тлі лікування Ремикейдом^® спостерігалося слабке або помірне підвищення рівнів АЛТ та ACT без розвитку тяжкого ушкодження печінки. Підвищення АЛТ спостерігалося у ≥ 5 разів від верхньої межі норми. Підвищення рівня амінотрансфераз (АЛТ частіше, ніж ACT) спостерігалося частіше у групі пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, ніж у контрольній групі. Це відзначалося як у разі застосування Ремикейду^® як монотерапії, так і при його застосуванні у комбінації з іншими імунодепресантами. У більшості випадків підвищення рівня амінотрансфераз було короткочасним, однак у невеликої кількості пацієнтів це підвищення було більш тривалим. У цілому підвищення рівнів АЛТ та ACT проходило безсимптомно, при цьому зменшення або повернення до початкового рівня цих показників відбуваються незалежно від того, тривало або припинялося лікування Ремикейдом^® чи змінювалася супутня терапія. У пост- маркетинговій практиці спостерігалися дуже рідкісні випадки розвитку жовтяниці та гепатиту, у деяких випадках з ознаками аутоімунного гепатиту у пацієнтів, які отримували Ремикейд^®. Причинно-наслідковий зв’язок між розвитком цих випадків та лікуванням Ремикейдом^® не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

За даними клінічних досліджень, приблизно у половини пацієнтів, які отримували інфліксимаб (порівняно з приблизно 1/5 пацієнтів, які отримували плацебо) та які не мали антиядерних антитіл (ANA) до лікування, спостерігалася поява антиядерних антитіл на тлі лікування.  Антитіла  до  двоспіральної ДНК (анти-dsDNA) почали виявлятися приблизно у 17 % пацієнтів, які отримували Ремикейд^® (порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували плацебо). При завершальному обстеженні у 57 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, були виявлені антитіла до двоспіральної ДНК. Повідомлення про розвиток вовчакоподібного синдрому залишаються нечастими (див. розділ «Особливості застосування»).

 

У ході клінічного дослідження, де брали участь 120 пацієнтів, були оцінені безпека та ефективність застосування Ремикейду^® дітям віком 4-17 років із ЮРА в активній формі, незважаючи на лікування метотрексатом. Пацієнти отримували 3 або 6 мг/кг інфліксимабу як тридозову індукційну схему (0-2-6-й або 14-16-20-й тиждень відповідно), після чого – підтримуючу терапію кожні 8 тижнів у комбінації з метотрексатом.

Інфузійні реакції.

Реакції, пов’язані з інфузією, спостерігались у 35 % пацієнтів з ЮРА, які лікувалися Ремикейдом^® у дозі 3 мг/кг, порівняно з пацієнтами, що застосовували Ремикейд^® у дозі 6 мг/кг (17,5 %), причому у чотирьох пацієнтів (з 60) з цієї групи розвинулися тяжкі реакції на введення препарату та у трьох – можлива анафілактична реакція (у 2 з яких були серйозні реакції на введення препарату). У групі дітей, які застосовували Ремикейд^® у дозі 6 мг/кг, тяжкі реакції на введення препарату спостерігалися у двох пацієнтів (з 57), в одного з яких можлива анафілактична реакція. У групі пацієнтів, що приймали Ремикейд^® у дозі 6 мг/кг, 2 з 57 пацієнтів мали серйозні реакції, пов’язані з інфузією, та один можливий анафілактичний випадок (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність.

Антитіла до інфліксимабу вироблялись у 38 % пацієнтів з ЮРА, яким застосовували Ремикейд^® у дозі 3 мг/кг, порівняно з 12 % пацієнтів, яким застосовували 6 мг/кг. Титри антитіл були значно вищими при застосуванні дози 3 мг/кг, ніж 6 мг/кг.

Інфекції.

Інфекції виникали у 68 % (41/60) дітей з ЮРА, які отримували інфліксимаб у дозі 3 мг/кг протягом 52 тижнів, у 65 % (37/57) дітей, які отримували інфліксимаб у дозі 6 мг/кг протягом 38 тижнів, та у 47 % (28/60) дітей, які отримували плацебо протягом 14 тижнів.

Побічні реакції у дітей з хворобою Крона.

Побічні явища, які частіше зустрічалися у дітей, ніж у дорослих: анемія (10,7 %), кров у калі (9,7 %), лейкопенія (8,7 %), припливи крові (8,7 %), вірусна інфекція (7,8 %), нейтропенія (6,8 %), переломи кісток (6,8 %), бактеріальна інфекція (5,8 %), а також алергічні реакції дихальних шляхів (5,8 %).

 

Інфузійні реакції.

У цілому, в дослідженні REACH у 17,5 % рандомізованих пацієнтів були випадки однієї або більше інфузійних реакцій. Тяжких інфузійних реакцій не спостерігалось, а у двох суб’єктів дослідження REACH виникли анафілактичні реакції, які не мали тяжкого характеру.

Імуногенність.

Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 2,9 % пацієнтів дитячого віку.

Інфекції.

У ході дослідження REACH були отримані повідомлення про інфекції у 56,3 % рандомізованих пацієнтів, які отримували лікування інфліксимабом. Про інфекції повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували інфузії кожні 8 тижнів, на відміну від інфузій кожні 12 тижнів (73,6 % і 38 % відповідно), тоді як тяжкі інфекції відмічалися у трьох пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 8 тижнів та у чотирьох пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 12 тижнів. Найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів та фарингіт, а найбільш частою серйозною інфекцією був абсцес. Пневмонія розвивалася у трьох пацієнтів, оперізуючий лишай був виявлений у двох пацієнтів.

У цілому, частота побічних реакцій у пацієнтів дитячого віку з виразковим колітом та дорослих пацієнтів була співставною. В дослідженні у дітей найбільш частими побічними реакціями були інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіт, біль у животі, гарячка та головний біль. Найбільш частим побічним явищем було погіршення перебігу виразкового коліту, частота якого була вищою у групі пацієнтів, які отримували препарат кожні 12 тижнів, порівняно з пацієнтами, що отримували препарат кожні 8 тижнів.

Інфузійні реакції.

У цілому, зареєстровано одну та більше інфузійну реакцію у 8 (13,3 %) з 60 пацієнтів, в тому числі в 4 з 22 пацієнтів (18,2 %), яким застосовували підтримуючу терапію через кожні 8 тижнів, та у 3 з 23 пацієнтів (13,0 %), яким застосовували підтримуючу терапію кожні 12 тижнів. Серйозних інфузійних реакції зареєстровано не було. Всі інфузійні реакції були легкої або середньої тяжкості.

Імуногенність.

Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 7,7 % пацієнтів через рік терапії.

Інфекції.

Інфекції були зареєстровані у 51,7 % пацієнтів, при цьому 36,7 % пацієнтам знадобилося парентеральне або пероральне антимікробне лікування. Кількість хворих з інфекціями серед пацієнтів дитячого віку з виразковим колітом була такою ж, як і у пацієнтів дитячого віку з хворобою Крона (REACH), але вищою, ніж у дорослих з виразковим колітом у дослідженнях ACT 1 та ACT 2. Загальна частота інфекцій у дітей з виразковим колітом була 13/22 (59 %) у групі, якій застосовували підтримуючу терапію через кожні 8 тижнів, та 14/23 (60,9 %) у групі, якій застосовували підтримуючу терапію через кожні 12 тижнів. Інфекції верхніх дихальних шляхів (12 %) та фарингіт (8 %) були найбільш частими респіраторними інфекціями. Серйозні інфекції були зареєстровані у 12 % усіх пацієнтів.

У цьому дослідженні більшість пацієнтів були віком від 12 до 17 років (75 %), інші пацієнти були віком від 6 до 11 (25 %). Кількість пацієнтів у кожній підгрупі була досить невеликою, щоб зробити будь-які остаточні висновки про вплив віку на безпеку лікарського засобу, проте кількість пацієнтів з серйозними побічними реакціями та припиненням лікування через серйозні побічні реакції була більш високою в молодшій віковій групі. Кількість пацієнтів з інфекціями була також вищою у молодшій віковій групі, але кількість пацієнтів з серйозними інфекціями була однаковою в обох вікових групах. Кількісне співвідношення побічних реакцій та інфузійних реакцій було схожим в обох вікових групах.

У ході постмаркетингового дослідження тяжкі побічні явища при прийомі інфліксимабу включали злоякісні новоутворення, у тому числі гепатолієнальні Т-клітинні лімфоми, минущі порушення рівня печінкових ферментів, вовчаковий синдром, а також позитивні результати на аутоантитіла.

 

У ході клінічних досліджень пацієнтів з ревматоїдним артритом частота серйозних інфекцій була більшою при одночасному застосуванні інфліксимабу з метотрексатом у пацієнтів віком від 65 років (11,3 %), ніж у пацієнтів віком до 65 років (4,6 %). При монотерапії метотрексатом, частота серйозних інфекцій була більшою (5,2 %) у пацієнтів віком від 65 років, ніж у пацієнтів віком до 65 років (2,7 %) (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Хімічна та фізична стабільність розведеного препарату була продемонстрована для 24 годин при температурі 25 °С, але з точки зору мікробіологічної чистоти препарат слід застосувати якомога швидше протягом 3 годин після відновлення та розведення. У разі невикористання одразу період та умови зберігання відновленого розчину до його застосування є відповідальністю користувача і не мають перевищувати 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С.

 

Комбіноване застосування Ремикейду^® та анакінри або абатацепту не рекомендується. При проведенні інфузій змішувати розчин Ремикейду^® з іншими препаратами не дозволяється.

 

Порошок у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Янссен Байолоджикс Б.В., Нідерланди/

Janssen Biologics B.V., The Netherlands.

Сілаг АГ, Швейцарія /

Cilag AG, Switzerland.

 

Ейнштейнвег 101, 2333 СБ Лейден, Нідерланди/

Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, The Netherlands.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцарія/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.