ІНТЕГРИЛІН розчин для інфузій 0,75мг/мл 100мл №1

 

діюча речовина: ептифібатид;

1 мл розчину містить 0,75 мг ептифібатиду; 1 флакон (100 мл) містить 75 мг ептифібатиду;

кислота лимонна, моногідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти, блокатори глікопротеїнових ІІb/ІІІа рецепторів тромбоцитів. Код АТС В01А С16.

 

Рання профілактика інфаркту міокарда у пацієнтів з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q, які мали останній больовий напад протягом 24 годин зі змінами на ЕКГ та/або підвищенням активності кардіоспецифічних ферментів.

Лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку інфаркту міокарда протягом 3-4 днів після появи симптомів гострої стенокардії, включаючи тих, яким планується проведення  черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА).

Препарат призначений для застосування з ацетилсаліциловою кислотою та не фракціонованим гепарином.

 

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Шлунково-кишкові кровотечі, серйозні генітальні та урологічні кровотечі або інші виражені патологічні кровотечі протягом попередніх до лікування 30 днів.

Гостре порушення мозкового кровообігу протягом попередніх до лікування 30 днів або геморагічний інсульт в анамнезі.

Внутрішньочерепні захворювання в анамнезі (новоутворення, артеріовенозні вади розвитку, аневризми).

Велике оперативне втручання або тяжка травма у період 6 тижнів напередодні.

Геморагічний діатез в анамнезі.

Тромбоцитопенія (< 100000 кл/мм³).

Протромбіновий час в 1,2 раза більше контрольного або показник INR ³ 2.0.

Виражена артеріальна гіпертензія (систолічний тиск >200 мм рт. ст. або діастолічний тиск >110 мм рт. ст.) на тлі антигіпертензивної терапії.

Клінічно виражене порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або залежність від ниркового діалізу.

Одночасне або заплановане парентеральне застосування іншого блокатора глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів для парентерального введення.

 

Інтегрилін розчин для внутрішньовенного струминного (болюсного) та Інтегрилін розчин для внутрішньовенного краплинного (інфузійного) введення застосовують за описаними нижче схемами.

Дорослі пацієнти з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q. Одразу після встановлення діагнозу внутрішньовенно струминно вводять 180 мкг/кг маси тіла, а потім розпочинають краплинне введення препарату по 2 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 1 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв), котре продовжують до 72 годин аж до початку проведення операції з аортокоронарного шунтування або до виписки зі стаціонару, якщо вона відбувається раніше. Якщо при цьому хворому починають проводити черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику (ЧТКА) за невідкладними показаннями, інфузію Інтегриліну продовжують ще протягом     18-24 годин після втручання (максимальна загальна тривалість терапії – 96 годин). Хворим із масою тіла понад 121 кг вводять не більше 22,6 мг препарату у вигляді болюсу і не більше 15 мг/год (при рівні кліренсу креатенину ≥ 50 мл/хв) або 7,5 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв) у вигляді інфузії.

Черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (ЧТКА). Безпосередньо перед початком маніпуляції внутрішньовенно у вигляді болюсу вводять 180 мкг/кг маси тіла, а потім розпочинають безперервну інфузію препарату по 2 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 1 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатинину ≥ 30 - < 50 мл/хв).  Через 10 хвилин після першого болюсу вводять повторно болюс дозою 180 мкг/кг. Інфузію продовжують протягом 18-24 годин або до виписки хворого зі стаціонару, якщо вона відбувається раніше. Мінімальна тривалість введення препарату – 12 годин. Хворим із масою тіла понад 121 кг вводять не більше 22,6 мг препарату у вигляді болюсу і не більше 15 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 7,5 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв ) у вигляді інфузії.

Дозу Інтегриліну можна визначити залежно від маси тіла хворого за наведеною нижче таблицею:

Таблиця 1.

 

 

 

Досвід застосування препарату хворим з печінковою недостатністю дуже обмежений. Застосовувати з обережністю хворим з печінковою недостатністю, у яких може бути порушення коагуляції.

 

Хворим із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30-< 50 мл/хв) Інтегрилін можна застосовувати болюсно у дозі 180 мкг/кг маси тіла, потім внутрішньовенно у дозі 1 мкг/кг/хв протягом лікування. Застосування препарату для лікування хворих із тяжкою нирковою недостатністю  протипоказане.

 

Залишок препарату у флаконі подальшому використанню не підлягає.

 

Більшість небажаних реакцій при застосуванні Інтегриліну пов’язані з розвитком кровотеч або серцево-судинних порушень, що часто виникають у цієї групи пацієнтів.

Найпоширенішими побічними реакціями були кровотечі, які відповідно до класифікації ТІМІ (дослідницька група з вивчення тромболізису при інфаркті міокарда – Thrombolysis in Myocrdial Infarction), що використана в дослідженнях, поділялися на масивні (внутрішньочерепні кровотечі, або клінічно значущі локальні кровотечі, асоційовані зі зниженням рівня гематокриту ≥ 15 % або гемоглобіну ≥ 5 г/дл) чи малі (макрогематурія чи гематомезис, або спостережувана втрата крові, асоційована зі зниженням рівня гематокриту ≥ 10 % або гемоглобіну ≥ 3 г/дл).

За даними дослідження з лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q (PURSUIT) найпоширенішим ускладненням (>1/10) лікування були малі кровотечі (13,1 %  – при застосуванні Інтегриліну порівняно з 7,6 % при застосуванні плацебо). Найчастіше кровотечі спостерігалися при проведенні інвазивних процедур (операції коронарного шунтування або у місці доступу через стегнову артерію). Частота побічних дій при проведенні аортокоронарного шунтування складала 2,8 % при застосуванні Інтегриліну порівняно з 2,7 % – при застосуванні плацебо. Повідомлялося про такі малі кровотечі (частота виникнення > 1 %) як кровотечі зі статевих органів, кровотечі з місця пункції стегнової артерії, ротоглоткові та шлунковокишкові кровотечі, зменшення рівня гемоглобіну/гематокриту. Кровотечі частіше виникали у пацієнтів, які лікувались також гепарином під час черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) і у яких активований час згортання (АЧЗ) перевищує 350 с.

Масивні кровотечі виникали частіше (>1/10) у пацієнтів, які лікувались Інтегриліном, порівняно з плацебо (10,8 % проти 9,3 % відповідно). Масивні кровотечі (>1 %) включали в себе кровотечі з місця пункції стегнової артерії, ротоглоткові та шлунковокишкові кровотечі, зниження рівня гемоглобіну/гематокриту. Рідше повідомлялося про кровотечі зі статевих органів, ретроперитонеальні та внутрішньочерепні кровотечі.

Частота випадків тяжких кровотеч або таких, що загрожують життю, при застосуванні Інтегриліну вища, ніж при застосуванні плацебо: 1,9 % проти 1,1 %. Лікування Інтегриліном помірно збільшує потребу у гемотрансфузіях (11,8 % проти 9,3 % при застосуванні плацебо).

У групі пацієнтів, яким проводиться ЧКВ, масивні кровотечі спостерігаються часто: у 9,7 % при лікування Інтегриліном порівняно з 4,6 % при застосуванні плацебо.

За даними дослідження хворих при проведенні неургентного черезшкірного втручання на коронарних артеріях із введенням стенту (ESPRIT) найчастішим ускладненням (2,8 % при застосуванні Інтегриліну проти 1,8 % при застосуванні плацебо) протягом перших 48 годин лікування були малі кровотечі. Малі кровотечі (>1 %) включали кровотечі з місця пункції стегневої артерії та гематурію. Рідше (<1 %) виникали гематомезис та інші шлунковокишкові кровотечі.

Частота масивних кровотеч була вищою при застосуванні Інтегриліну, ніж плацебо (1,3 % проти 0,4 % відповідно). Застосування Інтегриліну суттєво не збільшувало ризик внутрішньочерепних крововиливів, що виникали не часто (0,2 % при застосуванні Інтегриліну проти 0,1 % при застосуванні плацебо). Частота виникнення кровотеч не збільшується суттєво при застосуванні Інтегриліну порівняно з використанням плацебо у пацієнтів, яким потім проводиться артеріокоронарне шунтування (33 % та 50 %) відповідно. Найчастіше кровотечі виникали у місцях пункцій стегнової артерії, а також виникали ретроперитонеальні, внутрішньочерепні кровотечі, гематурія, гематемезис та кровотечі зі статевих органів. Частота життєвонебезпечних та тяжких кровотеч у пацієнтів, які лікувались Інтегриліном, була 0,7 % порівняно з 0,5 % у пацієнтів, які лікувалися плацебо. Застосування Інтегриліну незначно збільшувало необхідність у гемотрансфузіях порівняно з плацебо (1,4 % проти 1 % відповідно).

Інші небажані реакції. Загалом частота тяжких небажаних реакцій (крім кровотеч) при застосуванні Інтегриліну не відрізняється від такої при застосуванні плацебо.

Часто (>1/100, <1/10) повідомлялося про небажані явища (³ 2 % у всіх групах досліджуваних), пов‘язані з основним захворюванням, наприклад, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність, зупинка серця, шок, тахікардія чи фібриляція шлуночків серця.

Дуже рідко: фатальні кровотечі (у більшості випадків пов‘язані з порушеннями центральної або периферичної нервової системи – церебральні або внутрішньочерепні крововиливи), легеневі кровотечі, гостра тяжка тромбоцитопенія, гематома, анемія.

Дуже рідко: анафілактичні реакції.

Дуже рідко: висипи, реакції у місці введення, такі як кропив‘янка.

Зміни у лабораторних показниках  при лікуванні Інтегриліном пов‘язані з його механізмом дії (наприклад, інгібування агрегації тромбоцитів). Тому зміни лабораторних показників гемостазу (наприклад, час кровотечі) прогнозовані і очікувані.

Показники рівня гемоглобіну, гематокриту, кількості тромбоцитів, функції печінки (АЛТ, АСТ, білірубін, лужна фосфатаза) чи функції нирок (кретинін, азот крові) при застосуванні Інтегриліну не відрізняються від таких при застосуванні плацебо.

 

Інформація про передозування ептифібатиду дуже обмежена. Даних про серйозні порушення, пов’язані з випадковим передозуванням при струминному або краплинному введенні, а також при перевищенні кумулятивної дози, немає.

Повідомлялося про 9 пацієнтів, які під час PURSUIT дослідження  отримали болюсну та/або краплинну дозу, що більше ніж у 2 рази перевищила рекомендовану. При цьому не спостерігалося надмірних кровотеч у жодного з пацієнтів, хоча спостерігалась помірна кровотеча у одного пацієнта, якому було проведено аортокоронарне шунтування. Зокрема у жодного з пацієнтів не спостерігалося внутрішньочерепних кровотеч.

Потенційно передозування Інтегриліну може викликати кровотечу. Через короткий термін напіввиведення та високий кліренс дія препарату може бути швидко зупинена шляхом припинення введення.

 

Дослідження ептифібатиду у вагітних жінок не проводились. Дослідження на тваринах не вважаються достатніми для судження про вплив Інтегриліну на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Потенційний ризик для людини невідомий. Інтегрилін не слід застосовувати під час вагітності, за винятком крайньої потреби. Даних про те, чи проникає Інтегрилін у грудне молоко, немає. Рекомендується припинити годування груддю при застосуванні Інтегриліну.

 

Дані щодо безпеки та ефективнисті застосування Інтегриліну дітям та підліткам є обмеженими, тому не рекомендується застосовувати препарат особам молодше 18 років.

 

Інтегрилін слід застосовувати тільки в умовах стаціонару.

Інтегрилін призначають разом з ацетилсаліциловою кислотою та нефракціонованим гепарином.

Кровотечі. Інтегрилін є антитромботичним засобом, що діє шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів, тому всіх пацієнтів необхідно ретельно обстежити щодо виявлення можливих кровотеч, особливо жінок, пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з низькою масою тіла та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв та < 50 мл/хв), як тих, що мають найбільший ризик геморагічних ускладнень.

Ризик кровотеч є найбільшим у місці артеріального доступу у хворих, яким проводиться ЧТКА. Необхідно ретельно спостерігати за місцями можливих кровотеч, у тому числі місцем введення катетера, артеріальної або венозної пункції, венесекції; слід також бути обережним щодо можливої кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, сечостатевих шляхів, центральної та периферичної системи, а також позачеревних кровотеч.

Слід бути обережним при одночасному застосуванні Інтегриліну з іншими препаратами, що діють на систему гемостазу, включаючи тромболітичні засоби, пероральні антикоагулянти, декстрани, аденозин, нестероїдні протизапальні засоби, а також сульфінпіразон, простациклін, дипіридамол, тиклопідин та клопідогрель.

Немає досвіду застосування Інтегриліну та низькомолекулярних гепаринів.

Не рекомендується застосовувати Інтегрилін хворим, яким за клінічними показаннями необхідно вводити тромболітитичні засоби (наприклад, при гострому трансмуральному інфаркті міокарда з новим патологічним зубцем Q, підвищенням сегменту ST чи блокадою лівої ніжки пучка Гіса на ЕКГ).

Слід негайно припинити застосування Інтегриліну у разі необхідності застосування тромболітичної терапії або операції з аортокоронарного шунтування або балонної ангіопластики.

Якщо при застосуванні Інтегриліну виникає серйозна кровотеча, яку не вдається зупинити шляхом накладання оклюзійної пов’язки, слід негайно припинити введення як Інтегриліну, так і нефракціонованого гепарину.

Контроль за доступом до стегнової артерії. При застосуванні Інтегриліну ризик кровотеч найбільший у місці введення катетера у стегнову артерію. Пункцію цієї артерії слід проводити обережно, щоб проколоти лише передню її стінку. Провідник катетера зі стегнової артерії можна видалити після відновлення коагуляційної функції до норми:  активований час згортання (АЧЗ) – менше 180 секунд, що зазвичай трапляється через            2-6 годин після припинення введення гепарину). Після видалення провідника катетера слід провести гемостаз із наступним ретельним наглядом.

Тромбоцитопенія. Інтегрилін пригнічує агрегацію тромбоцитів, але не впливає на їхню життєздатність. За даними клінічних досліджень частота виникнення тромбоцитопенії була низькою та подібною до такої при застосуванні плацебо. При застосуванні ептифібатиду спостерігалися випадки тромбоцитопенії, включаючи гостру тяжку тромбоцитопенію. Слід контролювати кількість тромбоцитів за 6 годин до застосування, принаймі 1 раз на день під час лікування і одразу при виникненні клінічних ознак непередбачуваної кровотечі. Якщо у хворого спостерігається зниження кількості тромбоцитів (до < 100000/мм³), необхідно відмінити Інтегрилін і гепарин та провести адекватне лікування. Рішення про використання трансфузій тромбоцитів має базуватися на клінічній оцінці стану пацієнта і бути індивідуальним для кожного пацієнта. Якщо у пацієнта в анамнезі спостерігалися випадки тромбоцитопенії при застосуванні інших парентеральних інгібіторів глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, необхідний особливо ретельний нагляд.

Подовження часу кровотечі. При введенні Інтегриліну може відзначатися оборотне п‘ятикратне подовшення часу кровотечі. Час кровотечі повертається до початкових показників протягом 2- 6 годин після зупинення введення препарату.

Застосування гепарину. Застосування гепарину рекомендується у всіх випадках, якщо відсутні протипоказання до його застосування (такі як тромбоцитопенія, асоційована із застосуванням гепарину, в анамнезі).

При гострому коронарному синдромі гепарин застосовують для підтримки АЧТВ у межах 50-70 секунд:

При проведенні черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА) гепарин вводиться для підтримки активованого часу згортання (АЧЗ) у межах 300-350 сек; введення гепарину необхідно припиняти, якщо АЧЗ буде перевищувати 300 сек, і не можна повторюватися поки АЧЗ не стане менше 300 с.

При неургентному ЧКВ з інтракоронарним стентуванням гепарин слід вводити у дозі           60 ОД/кг болюсно початково, якщо хворому не призначали гепарин протягом 6 годин до початку КА. Для підтримки АЧЗ у межах 200-300 с вводиться додатково гепарин у вигляді болюсу.

Моніторинг лабораторних показників. До початку застосування Інтегриліну для виявлення можливих порушень гемостазу рекомендується визначення протромбінового часу (ПЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), сироваткового креатиніну, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту. Останні три показники слід безперервно контролювати протягом 6 годин після початку терапії, потім як мінімум 1 раз на добу протягом терапії (чи частіше у випадку зниження показників). При падінні кількості тромбоцитів нижче 100000 в мм³ слід провести повторні аналізи для виключення псевдотромбоцитопенії, введення гепарину слід зупинити. При проведенні ЧТКА необхідно також визначати активований час згортання (АЧЗ).

Імуногенність. Імуногенна відповідь або антитіла проти ептифібатиду спостерігались у поодиноких пацієнтів при первинному призначенні ептифібатиду або у рідких випадках –  при повторному призначенні. Досвід повторного призначення ептифібатиду є дуже обмеженим. Якщо лікування Інтегриліном повторюється, зменшення терапевтичної ефективності Інтегриліну не очікується.

 

Інтегрилін застосовують тільки в умовах стаціонару.

 

Інтегрилін не збільшує ризик великих і малих кровотеч при сумісному застосуванні варфарину та дипіридамолу. Немає підстав очікувати, що пацієнти, які лікуються Інтегриліном і мають протромбіновий час > 14,5 сек та лікуються також варфарином, мають збільшений ризик виникнення кровотечі.

Дані про застосування Інтегриліну пацієнтам, які лікуються тромболітичними препаратами, є обмеженими. За даними досліджень хворих з інфарктом міокарда або при ЧТКА, немає достатніх підстав вважати, що ептифібатид збільшує ризик виникнення великих або малих кровотеч, асоційованих з активацією тканинного плазміногену, однак за даними досліджень хворих з гострим інфарктом міокарда, ептифібатид збільшує ризик кровотечі при його сумісному застосуванні зі стрепокіназою. У клінічному дослідженні за участю 181 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда Інтегрилін (доза болюсної ін’єкції досягала 180 мкг/кг з наступним краплинним введенням препарату до 2 мкг/кг/хв до 72 годин) призначався одночасно зі стрептокіназою (1,5 млн ОД понад 60 хв). У випадку максимальної швидкості інфузії (1,3 мкг/кг/хв та 2 мкг/кг/хв) застосування Інтегриліну асоціювалося з підвищенням частоти випадків кровотеч та потреби у трансфузіях порівняно з монотерапією стрептокіназою.

Спеціальних досліджень з вивчення фармакокінетичної взаємодії Інтегриліну з іншими препаратами не проводилось. При проведенні клінічних досліджень не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між Інтегриліном і такими препаратами, що часто застосовуються для лікування хворих із серцево-судинними захворюваннями, як амлодипін, атенолол, атропін, каптоприл, цефазолін, діазепам, дигоксин, дилтіазем, дифенгідрамін, еналаприл, фентаніл, фуросемід, гепарин, лідокаїн, лізиноприл, метопролол, мідозолам, морфін, нітрати, ніфедипін, варфарин.

Інтегрилін можна вводити через один катетер з атропіном, добутаміном, гепарином, лідокаїном, меперидином, метопрололом, мідазоламом, морфіном, нітрогліцерином, тканинним активатором плазміногену або верапамілом. Інтегрилін не варто вводити через один катетер з фуросемідом.

Інтегрилін можна вводити в одній системі 0,9 % розчином натрію хлориду або його суміші з 5 % декстрозою. При використанні будь-якого з цих розчинників розчин для введення може містити також до 60 мекв/л калію хлориду.

Не рекомендовано застосовувати Інтегрилін разом із низькомолекулярним гепарином у зв’язку з відсутністю клінічного досвіду.

Несумісності з наборами для внутрішньовенного введення не виявлено.

 

Ептифібатид є інгібітором агрегації тромбоцитів, що належить до класу RGD (аргінін-гліцин-аспартат)-міметиків. Він оборотно та дозозалежно пригнічує агрегацію тромбоцитів, запобігаючи взаємодії фібриногену, фактора фон Віллібрандта та інших лігандів із глікопротеїновими IIb/IIIa рецепторами.

При внутрішньовенному застосуванні ептифібатид чинить пригнічення агрегації тромбоцитів ex vivo, ступінь якого залежить від дози і концентрації препарату. Пригнічення агрегації тромбоцитів є оборотним; через 4 години після припинення інфузії функція тромбоцитів відновлюється на понад 50 % порівняно з початковим рівнем.

Ептифібатид не чинить явного впливу на протромбіновий час або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Фармакодинамічні властивості ептифібатиду суттєво не відрізнялись у чоловіків і жінок, пацієнтів різних вікових груп.

Фармакокінетика ептифібатиду лінійна і дозозалежна при введенні препарату у вигляді болюсу в дозах від 90 до 250 мкг/кг і при швидкості інфузії від 0,5 до 3 мкг/кг/хв. При введенні препарату методом інфузії у дозі 2 мкг/кг/хв у пацієнтів із коронарною хворобою серця стабільний рівень препарату у плазмі крові становив 1,5-2,2 мкг/мл. Рівень препарату у плазмі крові швидше досягає стабільної концентрації  при попередньому введенні болюсу у дозі 180 мкг/кг. При введенні препарату за рекомендованою схемою (болюс, а потім інфузія) концентрація швидко досягає піку, а потім трохи знижується і досягає стабільного рівня протягом 4-6 годин. При коронарній ангіопластиці цьому зниженню концентрації можна запобігти шляхом введення другого болюсу у дозі 180 мкг/кг через 10 хв після першого. Ступінь зв’язування ептифібатиду з білками плазми крові людини становить близько 25 %. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 2,5 години, кліренс –                      55-80 мл/кг/год, а об’єм розподілу – 185-260 мл/кг. У здорових людей частина ниркового кліренсу від загального кліренсу становить близько 50 %; більша частина препарату виділяється з сечею у незміненому вигляді.

 

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

 

Несумісність. Інтегрилін несумісний з фуросемідом. Оскільки не проводилось спеціальних досліджень з несумісності, Інтегрилін не слід вводити з іншими лікарськими засобами, ніж зазначено у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами ті інші види взаємодії»,

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Флакони необхідно зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Захищати від світла. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

 

Упаковка. Флакони по 100 мл (для внутрішньовенного інфузійного введення) в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед (Сполучене Королівство)/Glaxo Operations UK Limited (UK).

 

Місцезнаходження. Glaxo Operations UK Limited, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK/ Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Барнард Кастл, Дюрхем, DL 12 8DT, Сполучене Королівство.