Вы здесь:ГлавнаяКаталог товаровАПТЕЧНЫЙ АССОРТИМЕНТ

Назад к списку

АДВАГРАФ капс. пролонг. дейст. 3 мг №50

Код товара: 284005

Производитель: Astellas Pharma Europe (Нидерланды)

6 090,00 грн

в наличии

Цена и наличие актуальны на: 21.11.2024

Задать вопрос по этому продукту

Написать жалобу

#иммуносупрессант

Доставка

Настоятельно просим до поездки в аптеку уточнять наличие, цену и срок годности в интересующей Вас аптеке.
Внешний вид товара в аптеке может отличаться от товара на сайте.
Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

АДВАГРАФ

ADVAGRAF

Склад:

діюча речовина: такролімус; 1 капсула містить такролімусу (у вигляді кристалогідрату) 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза, етилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), желатин, натрію лаурилсульфат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шелак, лецитин (соєвий), симетикон, заліза оксид червоний (Е 172), гіпролоза.

Лікарська форма. Капсули пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули № 5, на блідо-жовтій кришці капсули нанесений червоний напис «0,5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «

647». Вміст капсул – білого кольору порошок;

капсули 1 мг: тверді желатинові капсули № 4, на білій кришці капсули нанесений червоний напис «1 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «

677». Вміст капсул – білого кольору порошок;

капсули 3 мг: тверді желатинові капсули № 1, на жовтогарячій кришці капсули нанесений червоний напис «3 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «

637». Вміст капсул – білого кольору порошок;

капсули 5 мг: тверді желатинові капсули № 0, на сірувато-червоній кришці капсули нанесений червоний напис «5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «

687». Вміст капсул – білого кольору порошок.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину.

Код АТХ L04A D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

На молекулярному рівні ефекти і внутрішньоклітинна акумуляція такролімусу зумовлені зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно і конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів.

Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro і in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, що відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Адваграф^® (капсули пролонгованої дії) – лікарська форма, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу у шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення С_maxстановить приблизно 2 години. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6-43 %). Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо у вигляді капсул становить у середньому 20-25 %. Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфу^® відзначається висока кореляція між AUC і мінімальними (C₀) рівнями такролімусу у крові. Тому моніторинг мінімальних (С₀) концентрацій такролімусу у крові дає можливість судити про системну експозицію препарату.

Розподіл та елімінація

Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв’язується з еритроцитами.
Співвідношення концентрацій такролімусу у цільній крові і плазмі ~ 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98,8 %) знаходиться у зв'язаному з білками плазми крові (сироватковий альбумін, α-1-кислий глікопротеїн) стані.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний об’єм розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі крові становить приблизно 1300 л (у здорових добровольців). Той же показник, що розраховується по цільній крові, становить у середньому 47,6 л.

Такролімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, розрахований по концентраціях у цільній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серця значення кліренсу становили 4,1 л/год; 6,7 л/год і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму і прискорити кліренс такролімусу.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців середній період напіввиведення у цільній крові становить майже 43 години.

Метаболізм і біотрансформація

Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином за допомогою цитохрому P450-3A4. Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає у стінці кишечнику. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один із метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлений тільки один із метаболітів такролімусу у низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.

Екскреція

Після внутрішньовенного і перорального введення ¹⁴С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2 % радіоактивності реєструвалося в сечі. У сечі і фекаліях приблизно 1 % такролімусу визначався у незміненому стані. Отже, такролімус перед елімінацією практично цілком метаболізувався: основним шляхом елімінації була жовч.

Клінічні характеристики.

Показання.

Попередження і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.

Протипоказання.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом препаратів з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або зменшити концентрації такролімусу у крові.

Суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовження інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, при одночасному застосуванні речовин, що мають потенціал, щоб змінити метаболізм CYP3A4, або іншим чином впливають на рівні такролімусу в крові, та використовуються одночасно, і, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу відповідно для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4, що потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу крові
Для наступних речовин клінічно було показано можливість збільшення рівня такролімусу у крові.
Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими агентами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол, макролідний антибіотик еритроміцин, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами протеази HCV (наприклад, телапревір, боцепревір). Одночасне використання цих речовин може спричинити необхідність зменшити дози такролімусу майже у всіх пацієнтів. Дослідження фармакокінетики показало, що відбувається збільшення рівня такролімусу в крові в основному у результаті збільшення біодоступності внаслідок інгібування шлунково-кишкового метаболізму. Вплив на печінковий кліренс менш виражений. Слабкі взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом, нефазодоном і лікарських засобів, що містять екстракт лимонника (Schisandra sphenanthera), відому як південна магнолія виноградної лози чи південна ягода з 5 смаками.

У дослідженнях іn vitro наступні речовини були виділені в якості потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетиндрон, хінідин, тамоксифен, (триацетил) олеандоміцин.

Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол і циклоспорин потенційно можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такролімусу в крові.

Інші взаємодії, які потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу крові
Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу спорідненість до білків плазми (наприклад, НПЗЗ, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби).
Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичними агентами (такі як метоклопрамід і цизаприд), а також з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори CYP3A4, які потенційно призводять до зниження рівня такролімусу крові

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити наступні препарати:

сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарських засобів на основі звіробою; при цьому може бути необхідним збільшення дози такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижуть концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові.
Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно вводиться такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Для такролімусу було показано, що даний лікарський засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу і обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції. На даний час накопичені недостатні знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенційно зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та антипірину.

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких встановлена нефротоксична або нейротоксична дія може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗП, ганцикловір або ацикловір).
Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калій-зберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Відзначались помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковому, ненавмисному або неконтрольованому заміщенні лікарських форм такролімусу негайного вивільнення або пролонгованої форми. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнтів слід підтримувати на одній лікарській формі такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Адваграф^® не рекомендується для застосування дітям через обмежені дані з безпеки та/або ефективності його застосування для цієї категорії пацієнтів.

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані щодо застосування Адваграфу^® пролонгованої дії при відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами.

На даний час немає клінічних даних щодо застосування Адваграфу^® з метою профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця.

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При одночасному застосуванні лікарських засобів з потенційними взаємодіями, особливо інгібітори CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індуктори CYP3A4 (такі як рифампіцин, рифабутин) – необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу.

При застосуванні Адваграфу^® слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і терапевтичного ефекту Адваграфа^®.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Шлунково-кишкові розлади.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялось про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично-важливим ускладненням, що може призвести до стану загрожуючого життю. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, траплялися рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали Програф, і тому можливі при лікуванні Адваграфом^®. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була зворотна і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози Адваграфа^® або заміни препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти Torsades de Pointes. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадиаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT чи в пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення рівня електролітів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні ефекти»). При одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед призначенням Адваграфа у цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Адваграф^®, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних). У тому числі нефропатія, зумовлена BK-вірусами і мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів.

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску і появу судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.

Особливі популяції

Існує обмежений клінічний досвід при застосування препарату пацієнтам некавказького типу і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).

У пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки може бути необхідним зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Допоміжні речовини

Капсули Адваграфа^® містять лактозу, тому не слід застосовувати препарат пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбції глюкозо-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул Адваграфа^®, містить соєвий лецитин. Для пацієнтів з гіперчутливістю до арахісових або соєвих продуктів слід зважити користь від використання Адваграфа^® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіперчутливості.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту жінки. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, проте дані показували, що більшість новонароджених при народженні мали нормальну масу тіла для їх гестаційного віку), а також існує ризик появи гіперкаліємії в новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджених, тобто 7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності.

Фертильність.

У щурів відмічалось негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відмічалось зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.

Період годування груддю

Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфа^® з алкоголем.

Відсутні дослідження впливу такролімусу (Адваграфа^®) на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Адваграф^® – пероральна форма такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія Адваграфом^® вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.
Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни у лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарської форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Спосіб застосування

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є орієнтованими.

У початковому післяопераційному періоді Адваграф^® зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії. Дозування Адваграфа^® повинно встановлюватися у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче у розділі «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»). При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання щодо необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo показник AUC_0-24 такролімусу для лікарського засобу Адваграф^® на 1-й день була на 30 % і 50 % нижчим порівняно з такою ж дозою лікарського засобу у лікарській формі капсул негайного вивільнення (Програф). На 4-ту добу, системна експозиція такролімусу (вимірювалися мінімальні рівні у плазмі крові) була однакова для двох вищевказаних лікарських форм такролімусу для пацієнтів з пересадкою нирок і пересадкою печінки. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом^® протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної концентрації такролімусу у крові. Оскільки такролімус – речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфу^® може зайняти декілька днів.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Профілактика відторгнення трансплантата нирки

Пероральну терапію Адваграфом^® слід розпочинати з добової дози 0,2-0,3 мг/кг/добу 1 раз на добу вранці. Прийом препарату розпочинати протягом 24 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа^® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом^®. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфа^®.

Профілактика відторгнення трансплантата печінки

Пероральну терапію Адваграфом^® слід розпочинати з добової дози 0,1-0,2 мг/кг 1 раз на добу, вранці. Прийом препарату розпочинати через 12-18 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа^® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфа^®.

Переведення пацієнтів з лікування препаратом Програф на Адваграф^®

Якщо пацієнтів після алотрансплантації, які приймали Програф (капсули) з підтримуючою дозою двічі на добу, необхідно перевести на прийом Адваграфу^® 1 раз на добу, співвідношення добових доз у період переходу повинно становить 1:1 (мг:мг). Адваграф^® слід застосовувати вранці.

У стабільних пацієнтів, переведених з капсул Програф (двічі на день) на Адваграф^® (1 раз на день) у співвідношенні 1:1 (мг: мг) за загальною добовою дозою, системна експозиція такролімусу (AUC _0-24) для Адваграфа^® була приблизно на 10 % нижча, ніж для Прографа. Співвідношення між мінімальним рівнем такролімусу (C₂₄) і системною експозицією (AUC _0-24) для Адваграфа^® таке ж, як для Прографа. При конверсії з капсул Прографа на капсули Адваграфа^® слід вимірювати мінімальну концентрацію препарату у плазмі крові до конверсії і протягом двох тижнів після конверсії. Після конверсії необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу у плазмі крові і, при необхідності, здійснювати корекцію дози для підтримки такої ж системної експозиції. Необхідно проводити корекцію дози для підтримки системної експозиції такролімусу на попередньому рівні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину і такролімусу. Терапію Адваграфом^® необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом розпочинається через 12-24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Лікування відторгнення аллотрансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантанта рекомендуються наступні підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, тяжкі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»), може знадобитися зменшення дози Адваграфа^®.

Лікування відторгнення аллотрансплантата нирки або печінки

При переході з інших імунодепресантів на застосування Адваграфа^® лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, що рекомендується для профілактики відторгнення трансплантата при трансплантації нирок і печінки відповідно.

Лікування відторгнення аллотрансплантата після трансплантації серця

У дорослих пацієнтів, переведених на Адваграф^®, початкова пероральна доза становить 0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування відторгнення аллотрансплантата після трансплантації інших аллотрансплантатів
Клінічний досвід застосування Адваграфа^® для лікування пацієнтів після трансплантації легень, підшлункової залози, кишечника відсутній, лікарський засіб Програф слід використовувати для лікування пацієнтів після трансплантації легень у початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, у пацієнтів після трансплантації підшлункової залози при початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу і після трансплантації кишечнику – у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/ добу.

Терапевтичний моніторинг лікарського препарату

Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення і переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного мінімального рівня такролімусу в крові.

Для вибору оптимальної дози слід застосовувати кілька методів визначення концентрації такролімусу у цільній крові. Зіставлення результатів моніторингу, опублікованих у літературі, з результатами моніторингу в окремій клініці необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальним рівнем концентрації (С₂₄) і системною експозицією (AUC_0-24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів Адваграф^® і Програф практично однакова.

У посттрансплантаційному періоді необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу у крові. Мінімальний рівень такролімусу у крові слід визначати приблизно через 24 години після початку прийому Адваграф перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується здійснювати частіший контроль мінімального рівня такролімусу, а потім у період підтримуючої терапії періодичний моніторинг. Терапевтичний мінімальний рівень такролімусу у крові слід особливо ретельно контролювати після переходу з Прографа на Адваграф^®, при проведенні корекції дози, при внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні лікарських засобів, що можуть змінювати концентрації такролімусу в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Частота моніторингу рівня лікарського засобу визначається клінічною необхідністю. Оскільки такролімус – це речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози Адваграфа^® може знадобитися кілька днів.

Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичних мінімальних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну мінімальну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. За наявними даними, у початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5-20 нг/мл, а після пересадження нирки або серця – 10-20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай перебувають у межах 5-15 нг/мл.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса
У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу у плазмі крові можуть знадобитися більш високі дози такролімусу порівняно з кавказцями.
Стать
Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічної мінімальної концентрації у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Метод застосування.

Пероральну добову дозу Адваграфа^® рекомендується приймати вранці 1 раз на добу.

Прийом капсул Адваграфа^® пролонгованої дії здійснювати одразу після того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікогелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується приймати цілими, запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф^® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину до або через 2-3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

У пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу після пересадки органа, може бути ініційована терапія такролімусом із внутрішньовенним введенням (див. Інструкція для медичного застосування для Прографа 5 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій) у дозі приблизно 1/5 від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Адваграфа^® дітям до цього часу не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо дозування.

Передозування.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На даний час не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Найчастішими побічними реакціями (відзначалися в > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі Адваграф^®, повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна-Барра (EBV) –асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках аналізу еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції і кровотеча.
Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.

Часто: метаболічний ацидоз, інші порушення електролітів, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари.
Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення письма.

Нечасто: енцефалопатія, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляції, паралічі і парези, амнезія.
Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

З боку органів зору

Часто: розлади очей, затуманення зору, світлобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Рідко: сліпота.
З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатність, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, серцебиття.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: аритмія типу Torsades de Pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку системи дихання, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто: легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишкові прояви і симптоми, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор, диспептичні прояви і симптоми, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення.
Нечасто: гострий і хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечнику (субілеус).

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто: розлади з боку жовчних протоків, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Рідко: венооклюзивні захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, спазми м'язів, біль у кінцівках.

Нечасто: розлади суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура і уретри.
Нечасто: гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.
Нечасто: грипоподібний синдром, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, поліорганна недостатність, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, стискаючий біль у грудній клітині, спрага.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Дослідження

Дуже часто: зміни показників функції печінки

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ехокардіограмі, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Термін придатності.

3 роки.

Після розкриття алюмінієвого пакета – 1 рік.

Препарат не слід застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули пролонгованої дії по 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г силікогелю.

По 1 пакету з алюмінієвої фольги в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Астеллас Ірланд Ко., Лтд / Astellas Ireland Co., Ltd.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кіллорглін, Ко. Керрі, Ірландія / Killorglin, Co. Kerry, Ireland.

Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B. V.

Місцезнаходження заявника.

Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.

ТАКРОЛИМУС

Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.

Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.

В аптеке бывают лекарства-аналоги.

Альго-Фарм поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.

Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.

Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.

Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.

Отзывы аптеки

Список отзывов пуст

Добавить отзыв

Черкассы, Днепр, Винница, Ровно, Чернигов, Львов