(HYCAMTIN™)

 

 

діюча речовина: топотекан;

1 флакон містить  4 мг топотекану (у формі топотекану гідрохлориду);

допоміжні речовини: кислота винна, маніт (Е 421), кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид.

 

Лікарька форма.  Ліофілізат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Топотекан.

Код АТС  L01X X17.

 

Монотерапія топотеканом показана:

Топотекан у комбінації з цисплатином показаний пацієнтам із рецидивуючим раком шийки матки після променевої терапії, а також хворим зі стадією IV-В. Для підтвердження лікування цією комбінацією пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, слід провести оцінку вільного від застосування циплатину інтервалу лікування.

 

Тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі.

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (початковий рівень нейтрофілів перед застосуванням <1,5 х 10⁹/л, рівень тромбоцитів < 100 х 10⁹/л).

 

 

 

Застосовувати препарат слід у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом лікаря, який має досвід лікування хіміотерапевтичними препаратами. Розчин топотекану необхідно готувати безпосередньо перед застосуванням.

Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів початковий рівень нейтрофілів має бути ³ 1,5 х 10⁹/л, тромбоцитів ³ 100 х 10⁹/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв один раз на день протягом 5 днів поспіль із перервою 3 тижні між початком кожного курсу. У разі доброї переносимості лікування слід продовжити, доки буде прогресувати хвороба (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Для проведення повторних курсів не можна застосовувати препарат, доки рівень нейтрофілів не досягне ³ 1 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 10⁹/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Для лікування нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад, колонієстимулювальний фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів £ 0,5 х 10⁹/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози топотекану, дозу слід зменшувати на 0,25 мг/м²/добу до            1,25 мг/м²/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м²/добу).

Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде нижче 25 х 10⁹/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно.

Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м² необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, застосування топотекану відміняли (за даними клінічних досліджень).

Рекомендованою дозою топотекану є 0,75 мг/м²поверхні тіла, що застосовується  щоденно у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й, 2-й та 3-й день. У 1-й день після введення дози топотекану призначають цисплатин у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Такий режим лікування повторюється через 21 день протягом 6 курсів або доки буде прогресувати хвороба.

Для проведення повторних курсів не можна застосовувати препарат, доки рівень нейтрофілів не досягне ³ 1,5 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 10⁹/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Для лікування нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієстимулювальний фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів, у яких розвинулась тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 0,5 х 10⁹/л) протягом 7 і більше днів, або для пацієнтів з тяжкою нейтропенією, що супроводжується гарячкою чи проявавми інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, необхідне зменшення дози топотекану, то дозу слід  зменшити на 20 % до 0,60 мг/м² поверхні тіла для наступних курсів (або до 0,45 мг/м²поверхні тіла/добу в подальшому).

Для лікування пацієнтів, рівень тромбоцитів яких у процесі лікування став менше             25 х 10⁹/л, рекомендується зменшувати дозу топотекану аналогічно.

Змінювати дозу пацієнтам з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну              ≥40 мл/хв) не потрібно.  Рекомендованою дозою для пацієнтів із кліренсом креатиніну  20-39 мл/хв є 75 мг/м²/добу протягом 5 послідовних днів. Відносно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 20 мл/хв даних недостатньо. Рекомендації щодо дозування препарату пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 20-39 мл/хв) базуються на клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів з раком яєчників та дрібноклітинним раком легенів.

Рекомендується, щоб лікування топотеканом у комбінації з цисплатином хворих на рак шийки матки починалось лише тоді, коли рівень сироваткового креатиніну у них був       ≤ 1,5 мг/дл. Якщо при застосуванні комбінованої (топотекан/цисплатин) терапії рівень креатиніну у сироватці крові буде перевищувати  1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози/продовження лікування цисплатином. Недостатньо даних відносно продовження монотерапії топотеканом хворих на рак шийки матки у разі припинення лікування цисплатином.

Коригувати дозу пацієнтам літнього віку не потрібно, якщо не потрібна така корекція внаслідок порушення функції нирок.

Доза топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Для розчинення  4 мг топотекану у флакон слід додати 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Утвориться розчин, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення для отримання розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг/мл здійснюється відповідними об’ємами 0,9 % розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій  або 5 % декстрозою для внутрішньовенних інфузій.

 

За даними клінічних досліджень із залученням 523 пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників та 621 пацієнта з рецидивуючим дрібноклітинним раком легенів дозозалежною була гематологічна токсичність, що була передбачувана та оборотна. Ознак кумуляції гематологічної та негематологічної токсичності виявлено не було. Побічні дії, які спостерігалися при застосуванні препарату, класифіковані за органами і системами організму та за частотою їх виникнення. За частотою виникнення визначено такі категорії: дуже поширені ≥1/10, поширені ≥1/100 та <1/10, непоширені ≥1/1000 та <1/100, рідко поширені ≥1/10 000 та <1/1000, дуже рідко поширені <1/10 000, включаючи поодинокі випадки. 

Клінічні дослідження топотекану  звичайно не включають плацебо, тому фонові норми не враховуються при визначенні категорії частоти і враховуються всі звіти побічних явищ.

Частоту виникнення визначають для стандартної дози топотекану, рекомендованої відповідно до показань.

Дуже поширені: фебрильна нейтропенія, нейтропенія (див. Шлунково-кишковий тракт), тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Поширені: панцитопенія.

Частота не відома: тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).

Рідко поширені: інтерстиціальні захворювання легенів (у деяких випадках закінчилися летально).

Дуже поширені: діарея, нудота та блювання (що можуть бути тяжкими), біль у животі, запор, мукозит.

Повідомлялось про випадки нейтропенічного коліту, включаючи летальні випадки, які виникали як ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії.

Дуже поширені: алопеція.

Поширені: свербіж.

Дуже поширені: анорексія (яка може бути тяжкою).

Дуже поширені: інфекції.

Часто: сепсис (див. розділ „Особливості застосування”).

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису у пацієнтів, які лікувались топотеканом.

Дуже поширені: астенія, втомлюваність, гіпертермія.

Поширені: нездужання.

Дуже рідко поширені: випотівання рідини із судин.

Явища випотівання рідини із судин мають помірний характер і не потребують у більшості випадків специфічної терапії.

Поширені: гіперчутливість, включаючи висип.

Рідко поширені: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

Поширені: гіпербілірубінемія.

Частота побічних реакцій, наведених вище, більш характерна для пацієнтів з тяжким соматичним статусом.

Частота наведених нижче гематологічних та негематологічних побічних реакцій, представляє побічні реакції, що пов’язані/можливо пов’язані зі застосуванням топотекану.

Нейтропенія: тяжка (кількість нейтрофілів < 0,5 х 10⁹/л) під час І курсу спостерігалась у  55 % пацієнтів; з тривалістю ≥ 7 днів – у 20 %; загалом – 77 % пацієнтів (39 % курсів).

В асоціації з тяжкою нейтропенією у 16 % пацієнтів виникала гарячка або інфекція під час І курсу лікування та загалом – у 23 % пацієнтів (6 % курсів лікування). У середньому час появи тяжкої нейтропенії становив 9 днів із середньою тривалістю 7 днів. Тяжка нейтропенія тривала більше 7 днів загалом в 11 % курсів. Серед усіх пацієнтів, залучених у клінічні дослідження, включаючи тих, у кого розвинулась тяжка нейтропенія, та тих, у яких вона не розвинулась, у 11 % (4 % курсів) розвинулась гарячка та у 26 % (9 % курсів) розвинулись інфекційні ускладнення. Крім того, у 5 % усіх пацієнтів, які отримували лікування (1 % курсів) розвинувся сепсис.

Тромбоцитопенія: тяжка (кількість тромбоцитів < 25 х 10⁹/л) спостерігалась у 25 % пацієнтів (8 % курсів), помірна (кількість тромбоцитів між 25 та 50 х 10⁹/л) – у 25 % пацієнтів (15 % курсів). У середньому тяжка тромбоцитопенія виникала на 15 день та тривала в середньому 5 діб. Трансфузію тромбоцитів проводили у 4 % курсів. Були окремі повідомлення про тяжкі ускладнення, пов’язані з тромбоцитопенією, включаючи летальні випадки через кровотечі з пухлин.

Анемія: від помірної до тяжкої (Hb ≤ 8.0 г/дл) спостерігалась у 37 % пацієнтів (14 % курсів). Трансфузію еритроцитів проводили 52 % пацієнтів (21 % курсів).

Частими негематологічними побічними реакціями були такі реакції з боку шлунково-кишкового тракту, як нудота (52 %), блювання (32 %), діарея (18 %), запор (9 %) та мукозит (14 %). Тяжкі (3 та 4 ступеня) нудота, блювання, діарея та мукозит виникали з частотою 4 %, 3 %, 2 % та 1 % відповідно.

Помірний біль у животі повідомлявся у 4 % пацієнтів.

Втомлюваність спостерігалась приблизно у 25 %, а астенія – у 16 % пацієнтів, які лікувались топотеканом. Тяжка (3-4 ступеня) втомлюваність та астенія виникала у 3 % випадків.

Тотальна або виражена алопеція спостерігалась у 30 % пацієнтів, часткова алопеція – у   15 % пацієнтів.

Іншими побічними реакціями, що презентувались як пов’язані або можливо пов’язані зі застосуванням топотекану, були анорексія (12 %), нездужання (3 %) та гіпербілірубінемія (1 %).

Були окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції. У ході клінічних досліджень висип виникав у 4 % пацієнів, свербіж – у 1,5 % пацієнтів.

 

Повідомлялося про передозування (дозою у 10 разів вищою за рекомендовану) при лікуванні пацієнтів  внутрішньовенним топотеканом.  Передбачається, що первинною ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Симптоми передозування  знаходяться у межах побічних реакцій,  асоційованих з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). Додатково повідомлялося про підвищені ферменти печінки при передозуванні препарату. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування. Антидот при передозуванні не відомий.

 

Топотекан протипоказаний жінкам у період годування груддю.

 

Діти.  

Не рекомендується застосовувати топотекан для лікування дітей, оскільки досвіду застосування препарату пацієнтам цієї вікової категорії недостатньо.

 

Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів (див. розділ «Дози та спосіб застосування»).

Як і інші цитотоксичні  засоби, топотекан може спричинювати тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувались топотеканом, повідомлялося про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летальних випадків у результаті сепсису (див. розділ «Побічні реакції»).

Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У ході клінічних досліджень топотекану повідомлялось про летальні випадки у зв’язку з нейтропенічним колітом. У хворих із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасним абдомінальним болем слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.

При застосуванні топотекану повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легенів, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Факторами ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулювальних факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (таких, як кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів, застосування топотекану слід припинити.

Монотерапія топотеканом та топотекан у комбінації з цисплатином часто асоціюються з клінічно значущою тромбоцитопенією. Це слід брати до уваги під час призначення Гікамтину, наприклад, для лікування пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі з пухлини.

Як очікувалось, пацієнти з тяжким соматичним статусом гірше відповідають на лікування та у них збільшується частота виникнення таких ускладнень, як гарачка, інфекції та сепсис (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливим  є точне визначення соматичного статусу пацієнта під час терапії для запобігання його погіршенню.

Недостатньо даних для лікування топотеканом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) або тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну у сироватці крові ≥ 10 мг/дл), пов’язаною з цирозом печінки. Топотекан не рекомендується для лікування пацієнтів цих груп.

У невеликої групи пацієнтів з печінковою недостатністю (рівень сироваткового білірубіну 1,5–10 мг/дл), що лікувалась внутрішньовенним топотеканом у дозі 1,5 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів кожні 3 тижня, спостерігалося зниження кліренсу топотекану. Однак даних для дозових рекомендацій препарату цій групі пацієнтів недостатньо.

При застосуванні топотекану у комплексі з іншими цитостатиками може бути необхідно змінити дозу топотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

При лікуванні топотеканом необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами, якщо присутня втомлюваність та астенія.

 

Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад, з паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини (наприклад цисплатин або карбоплатин)  взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин буде вводитись в 1-й день курсу лікування топотеканом,  дози препарату будуть  зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.

При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м²/день протягом 5 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м²/день у 1-й день) для лікування 13 хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка зменшувався порівняно з рівнем у 1-й день. Як результат, системний розподіл загального топотекану при визначенні AUC і C_max на 5-й день збільшувалися на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних при застосуванні топотекану (0,75 мг/м²/день протягом 3 послідовних днів) і цисплатину        (60 мг/м²/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників немає.

Топотекан не гальмує ферменти цитохрому Р450 людини. При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Топотекан є субстратом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (P-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад, елакридар) при сумісному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану. Вплив елакридару на фармакокінетику внутрішньовенного топотекану значно менший, ніж вплив на пероральний топотекан.

 

Протипухлинна активність топотекану полягає в пригніченні топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту  і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму.  Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

При внутрішньовенному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м² протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л/год), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Приблизно 51 % препарату у вигляді топотекану і 2,5 % у вигляді N-десметилтопотекану виводитися з сечею. Елімінація  з фекаліями топотекану становить 18 %, тоді  як така елімінація N-десметилтопотекану становить приблизно 1,5 %. Загалом, N-десметилу метаболіт становить у середньому менше 7 % (4–9 %) загальної кількості  речовин препарату, що виявляються у сечі та фекаліях. Топотекан-О-глюкуронід  і  N-десметилтопотекан-О-глюкуронід у сечі   становлять приблизно £ 2 % дози.  При застосуванні у комбінації з цисплатином (цисплатин у 1-й день, топотекан протягом 5 послідовних днів) кліренс топотекану на 5-й день зменшувався порівняно з таким у 1-й день (19,1 л/год/м² порівняно з 21 л/год/м² відповідно). Топотекан також має високий об’єм розподілу – близько 132 л, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напіввиведення – 2-3 години. З огляду на фармакокінетичні параметри, не відбувається жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів застосування. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Зв’язування топотекану з білками плазми було низьким  (35 %). Інактивація топотекану  головним чином є оборотним pH-залежним процесом перетворення відкритого кільця до неактивної форми карбоксилату.  Метаболізм становить менше 10 % виведення топотекану. N-десметилу метаболіт, який має подібну або меншу активність, ніж вихідна речовина у пробах на клітинах, виявляється в сечі, плазмі і фекаліях. AUC (площа під кривою концентрація/час) співвідношення проміжний метаболіт/вихідна речовина була менше  10 %  як для загального топотекану, так і для лактону топотекану після внутрішньовенного введення. О-глюкуронід  і  N-десметилтопотекан виявляються у сечі. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохорму Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин дегідрогенази або ксантин оксидази.

У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс зменшується приблизно на   67 %  порівняно з таким у контрольній групі. Період напіввиведення топотекану зростає приблизно на 30 %, однак чітких ознак змін об’єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10 % порівняно з таким у контрольній групі.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну –               41–60  мл/хв) зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу зменшується незначною мірою, і, таким чином, період напіввиведення зростає на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу також зменшується  приблизно на 25 %, внаслідок чого збільшується період напіввиведення з 1,9 години до 4,9 годин.

Плазмовий кліренс і об’єм розподілу  дещо вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні до відмінностей між площами поверхні тіла у жінок і чоловіків.

Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo.

Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан може виявляти ембріотоксичний вплив на щурів (0,59 мг/м²/добу ) і кролів (1,25 мг/м²/добу) у дозах, менших за внутрішньовенну дозу, що вводиться людині (1,5 мг/м²/добу). Доза 0,59 мг/м² була тератогенною для щурів (головним чином уражались очі, мозок, череп і хребет).

 

Основні фізико-хімічні властивості: брикет від світло-жовтого до зеленуватого кольору.

 

Не відома. Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії (спосіб приготування розчину вказаний у розділі „Спосіб застосування та дози”) в окремій крапельниці.

 

3 роки.

 

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Флакони слід зберігати у картонній упаковці для захисту від дії світла. Відновлений розчин зберігає стабільність протягом 24 годин при температурі від 5 ° до 30 °С. Розчин, розведений у 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчині декстрози для ін’єкцій, слід застосувати негайно або зберігати у холодильнику (2–8 °С) не більше           24 годин.

 

Упаковка. Cкляний флакон, закупорений гумовою пробкою та алюмінієвим ущільнуючим ковпачком з пластиковою кришкою у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А. (Італія)/

                     GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

 

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90, (район Сан Поло) – 43056 Торріле (Парма), Італія/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Aslolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.