КСАРЕЛТО табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг блистер №56

 

(XARELTO^®)

 

діюча речовина: rivaroxaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з трикутником та цифрою 2,5 з одного боку та хрестоподібним логотипом «Байєр» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби.

Код АТХ B01A F01.

 

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішні та зовнішні шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромба. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

При застосуванні у людей спостерігається дозозалежне пригнічення активності фактора Ха. Ривароксабан проявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює із концентрацією у плазмі крові (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реагентів результати будуть іншими. Показання щодо протромбінового часу варто знімати в секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.

У ході клініко-фармакологічного дослідження пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 секунду за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 секунди. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Під час лікування ривароксабаном у межах стандартної клінічної практики проведення моніторингу параметрів згортання крові не потрібне. Однак, у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження ривароксабану були проведені з метою визначення ефективності Ксарелто® смерті від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту в пацієнтів, які недавно перенесли ГКС (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST [STEMI], інфаркт міокарда без елевації сегмента ST [NSTEMI] чи нестабільна стенокардія [НС]). У ході базового подвійного сліпого дослідження ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг перорально двічі на день, Ксарелто® 5 мг перорально двічі на день або плацебо двічі на день, що застосовувалися разом або тільки з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), або з АСК та тієнопіридином (клопідогрелем або тиклопідином). Пацієнти з ГКС віком до 55 років мали або цукровий діабет, або інфаркт міокарда в анамнезі. Середня тривалість терапії становила 13 місяців та загальна тривалість терапії становила майже 3 роки. 93,2 % пацієнтів отримували АСК як супутю терапію плюс тієнопіридин та 6,8 % – тільки АСК. Серед пацієнтів, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію 98,8 % отримували клопідогрель, 0,9 % – тіклопідин та 0,3 % – празугрель. Пацієнти отримували першу дозу препарату Ксарелто® протягом періоду від 24 годин до 7 днів (в середньому 4,7 дня) після госпіталізації, але якнайшвидше після стабілізації ГКС, включаючи процедуру реваскуляризації та коли парентеральну антикоагулянтну терапію можна припинити.

Обидва режими прийому ривароксабану (2,5 мг двічі на день та 5 мг двічі на день на тлі стандартної антитромбоцитарної терапії) були ефективні у відношенні подальшого зниження частоти серцево-судинних подій. Оскільки режим прийому ривароксабану 2,5 мг двічі на день призводив до зниження летальності та було отримано дані про менший ризик кровотеч у разі застосування ривароксабану в нижчій дозі, Ксарелто® слід застосовувати в дозі 2,5 мг двічі на день у комбінації з АСК або з АСК та клопідогрелем/тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після ГКС з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів.

Порівняно з плацебо Ксарелто® значно знижував частоту летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту (первинна комбінована кінцева точка). Перевага була зумовлена зменшенням кількості летальних випадків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда та проявилася досить рано зі збереженням стабільного лікувального ефекту протягом усього періоду терапії (див. таблицю 1). Частота випадків великої кровотечі, не пов’язаної з аорто-коронарним шунтуванням за визначенням TIMI (основний показник безпеки) була вищою у пацієнтів, які отримували Ксарелто®, ніж у пацієнтів, яким було призначено плацебо (див. таблицю 1). Однак різниця в частоті розвитку летальних кровотеч, артеріальної гіпотензії, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними препаратами та хірургічного втручання для зупинки кровотечі, в групі Ксарелто® та плацебо була статистично незначущою.

 

Таблиця 1. Показники ефективності згідно з дослідженням фази ІІІ ATLAS ACS 2 TIMI 51

 

a)         модифікований аналіз популяції всіх рандомізованих пацієнтів

b)         порівняно з плацебо; значення р для лог-ранг критерію

*          статистична перевага

**        номінальна значущість

 

Таблиця 2. Показники безпеки за даними дослідження фази III ATLAS ACS 2 TIMI 51

 

a)         популяція пацієнтів, в якій проводиться оцінка безпеки і яка отримує лікування

b)         порівняно з плацебо; значення р для лог-ранг критерію

*          статистично значимий показник

 

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або кількох підгрупах дітей для лікування тромбоемболічних ускладнень.

Європейська медична агенція відмовилася від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосуванням Ксарелто® в усіх підгрупах дітей для попередження тромбоемболічних ускладнень (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальні концентрації (С_max) досягаються через 2-4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується і його біодоступність після прийому доз 2,5 мг та 10 мг є високою та становить 80-100 % незалежно від прийому їжі. Застосування таблеток ривароксабану 2,5 мг, 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC та C_max ривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі.

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні його в дозах до 15 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця його вивільнення у шлунково-кишковому тракті. Дослідження показали зниження AUC на 29 % та C_max на 56 % при застосуванні грануляту ривароксабану з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишечника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишечника чи висхідній частині ободової кишки. Таким чином, слід уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка через можливе зниження абсорбції та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC та C_max) ривароксабану 20 мг, призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою та введеного через шлунковий зонд безпосередньо перед прийомом рідкої їжі, аналогічна із біодоступністю до ривароксабану, прийнятого у вигляді цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, дані щодо біодоступності, отримані в цьому дослідженні, імовірно, стосуються і нижчих доз ривароксабану.

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв’язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – середній, Vss становить приблизно 50 л.

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно ⅔ від прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. ⅓ дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином, за допомогою активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан відіграє найбільш важливу роль у людській плазмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні елімінація обмежується швидкістю абсорбції. Термінальний період напіввиведення ривароксабану із плазми крові становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин – у пацієнтів літнього віку.

У чоловіків і жінок клінічно значущих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки не виявлено.

У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі крові вищі, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого (уявного) загального ниркового кліренсу. Корекція дози не потрібна.

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг або більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрації ривароксабану в плазмі крові (розходження становить менше 25 %). Корекція дози не потрібна.

Клінічно значущих розходжень фармакокінетики (ФК) і фармакодинаміки (ФД) ривароксабану у пацієнтів європейської, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігали.

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) спостерігали лише незначні відмінності фармакокінетики ривароксабану (у середньому 1,2-разове збільшення показників AUC ривароксабану), що майже збігалися з параметрами, відміченими у контрольній групі здорових добровольців.

У хворих на цироз печінки із печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалась у 2,6 раза. У цих пацієнтів також відзначали знижене виведення ривароксабану з сечею, характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

У пацієнтів із печінковою недостатністю середньої тяжкості пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищував показники здорових добровольців. Пацієнти з порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої ФК/ФД залежності між концентрацією та ПЧ.

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі крові (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 разів вищі порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів.

В осіб з легким, середньої тяжкості або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було більше у 1,5, 1,9 та 2 рази відповідно порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростав у 1,3, 2,2 та 2,4 рази відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові виведення ривароксабану з організму під час діалізу є малоймовірним. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з ГКС, які отримують ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу з метою профілактики атеротромботичних явищ, середній геометричний показник концентрації (90 % прогностичний інтервал) через 2–4 години та через близько 12 годин після прийому препарату (час, що приблизно відображає досягнення максимальної й мінімальної концентрацій у проміжках між прийомами доз) становив 47 (13–123) і 9,2 (4,4–18) мкг/л відповідно.

Оцінку фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану у плазмі крові та декількома фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактору Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводили після застосування широкого діапазону доз (від 5 до 30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактору Ха найкраще визначається за допомогою Е_max моделі. Що стосується ПЧ, лінійна модель перетинання відрізків зазвичай дозволяє отримати найдостовірніші дані. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може суттєво відрізнятися. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ початковий ПЧ становив близько 13 секунд, а кутовий коефіцієнт – 3-4 секунди/(100 мкг/л). Результати аналізів ФК/ФД взаємозв’язків у дослідженнях фази ІІ та фази ІІІ відповідали даним, отриманим на здорових добровольцях.

Ефективність та безпеку застосування препарату дітям не вивчали.

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

Реакції, відзначені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ривароксабану.

Не відзначено жодного впливу на фертильність самців чи самок тварин. У ході досліджень на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, пов’язана з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (зокрема, геморагічні ураження).

 

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або у комбінації з АСК та клопідогрелем або тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

 

 

Супутнє застосування ривароксабану з кетоконазолом (400 мг 1 раз на день) або ритонавіром (600 мг 2 рази на день) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої С_max ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на день), що є потужним інгібітором CYP3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення С_max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на день), що помірно інгібує ізофермент CYP3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і С_max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення С_max ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення C_max ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на день) вважається інгібітором CYP3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення С_max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

 

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався додатковими змінами результатів аналізів на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

З огляду на підвищення ризику кровотеч, слід дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують інші антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Після одночасного застосування ривароксабану 15 мг та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігали. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна реакція.

При одночасному застосуванні ривароксабану з ацетилсаліциловою кислотою (500 мг) не спостерігалося жодної клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном 15 мг і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в одній підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують НПЗП (у тому числі ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) збільшувався протромбіновий час/МНВ (тест Neoplastin) більш як адитивно (індивідуальні значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) досягали 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa і ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо необхідно оцінити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можна визначити пригнічення активності фактора Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати тест МНВ при мінімальній плазмовій концентрації ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Одночасне застосування ривароксабану і рифампіцину, сильного індуктора CYP3A4, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану й паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує жодну з основних ізоформ CYP, наприклад CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на результати проб згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) є передбаченим, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Проводилося вивчення ефективності та безпеки застосування Ксарелто® разом з антитромбоцитарними засобами, такими як аспірин та клопідогрель/тиклопідин. Лікування в комбінації з іншими антиагрегантними препаратами, наприклад прасугрелем або тикагрелором, не досліджували і тому не рекомендується застосовувати таку терапію.

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Ксарелто®, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечи застосування Ксарелто® слід припинити.

У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічалися частіше при довготривалій терапії ривароксабаном на тлі одно- чи двокомпонентної антиагрегантної терапії. Тому додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільним є проведення лабораторного контролю показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч.

У певних категорій пацієнтів, згідно з зазначеним нижче, спостерігається підвищений ризик розвитку кровотеч. З огляду на цей факт доцільність застосування Ксарелто® в комбінації з двокомпонентною антиагрегантною терапією у пацієнтів з відомим підвищеним ризиком виникнення кровотечі має бути ретельно виважена з урахуванням користі щодо попередження атеротромботичних явищ. Крім цього, такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак і симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну або артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення регулярного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому в 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується призначати препарат пацієнтам, які мають кліренс креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Призначення Ксарелто® пацієнтам, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські препарати є активними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно з обережністю призначати ривароксабан пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗП, АСК та інгібітори агрегації тромбоцитів.

При призначенні пацієнтам із ризиком виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти після перенесеного ГКС, які отримують лікування Ксарелто® та АСК або Ксарелто®, АСК та клопідогрель/тиклопідин повинні продовжувати попередньо розпочате лікування НПЗЗ як супутню терапію лише в тому разі, якщо користь від його застосування перевищує ризик кровотечі.

Ксарелто®, як і інші антитромботичні препарати, не рекомендується застосовувати при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

•   вродженої або набутої патології згортання крові;

•   неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

•   іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечника, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

•   судинної ретинопатії;

•   бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з ГКС, які мають:

•   вік > 75 років та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином;

•   низьку масу тіла (< 60 кг) та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином.

Ксарелто® 2,5 мг протипоказаний пацієнтам з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Вивчали поодинокі випадки застосування препарату у пацієнтів з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі, але наявні обмежені дані щодо ефективності вказують на відсутність переваг такого лікування у вказаній підгрупі пацієнтів.

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого чи необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункція також може сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (таких як оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункція кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Відсутній клінічний досвід застосування 2,5 мг ривароксабану в комбінації з АСК або АСК з клопідогрелем або тиклопідином у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагуляційного ефекту у кожного пацієнта  не відомий.

Слід припинити застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів згідно рекомендацій викладених в інструкції для медичного застосування виробника.

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань прийом Ксарелто® 2,5 мг слід припинити як мінімум за 12 годин до початку втручання, якщо це можливо та базується на клінічному рішенні лікаря. Якщо оперативне втручання можна відстрочити та антитромбоцитарний ефект не відповідає необхідному рівню, прийом інгібіторів агрегації тромбоцитів необхідно припинити відповідно до інструкції для медичного застосування препарату. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити підвищення ризику виникнення кровотечі залежно від терміновості втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити якнайшвидше після інвазивної процедури або хірургічного втручання як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування препарату дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози, не повинні застосовувати цей препарат.

 

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® вагітним жінкам не встановлені. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Враховуючи потенційну репродуктивну токсичність, ризик кровотеч та дані щодо проходження ривароксабану через плаценту застосування Ксарелто® під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® жінкам, які годують груддю, не встановлені. У результаті досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Спеціальні дослідження з вивчення впливу на фертильність із застосуванням ривароксабану у людини не проводили. При дослідженні фертильності у самців та самиць тварин не було відзначено жодних змін (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

 

Рекомендована доза 2,5 мг 2 рази на день.

Пацієнти також повинні приймати АСК у добовій дозі 75-100 мг чи АСК у добовій дозі 75-100 мг разом із клопідогрелем у добовій дозі 75 мг або зі стандартною добовою дозою тиклопідину.

Необхідно регулярно проводити оцінку лікування у кожного окремого пацієнта, враховуючи співвідношення ризиків розвитку ішемічних порушень та кровотеч. Зважаючи на обмежений досвід застосування препарату протягом періоду до 24 місяців, рішення про тривалість лікування понад 12 місяців приймається в індивідуальному порядку (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування Ксарелто® слід розпочинати одразу після стабілізації стану, пов’язаного з ГКС (включаючи реваскуляризаційні процедури). Лікування препаратом Ксарелто® слід розпочинати не раніше ніж через 24 години після госпіталізації, тоді як терапію парентеральними антикоагулянтами зазвичай припиняють.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти наступну дозу Ксарелто® відповідно до звичайного графіку прийому. Не слід приймати подвійну дозу з метою компенсації пропущеної дози.

При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто® після прийому Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому не слід його використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Існує небезпека недостатнього рівня антикоагуляції при переході з Ксарелто® на АВК. Як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку потрібно забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Слід враховувати, що на тлі застосування Ксарелто® можливе підвищення значення МНВ.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К, АВК приймати одночасно з Ксарелто®, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2,0. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна застосовувати стандартне дозування АВК. У подальшому дозування АВК коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та АВК, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 годин після прийому останньої дози Ксарелто®, але перед прийомом наступної дози Ксарелто®. Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

У пацієнтів, які отримували парентеральні антикоагулянти, припиняють застосування антикоагулянту та починають прийом Ксарелто® за 0-2 години до наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або одразу після припинення застосування препарату для тривалого парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести тоді, коли потрібно було застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Наявні обмежені клінічні дані стосовно пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові цих пацієнтів. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Застосування препарату не рекомендується пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П’ю (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»).

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Для перорального застосування.

Препарат Ксарелто® можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, яким складно ковтати цілі таблетки, таблетка препарату Ксарелто® може бути подрібнена та змішана з водою або яблучним пюре безпосередньо перед пероральним застосуванням.

Таблетки Ксарелто® в подрібненому вигляді також можна вводити за допомогою шлункового зонда (після перевірки правильності його розташування у шлунку). Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд промивати водою (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Ефективність та безпеку застосування препарату Ксарелто® дітям не вивчали. Дані з цього приводу відсутні. Тому не рекомендується застосовувати Ксарелто® дітям.

 

У зафіксованих поодиноких випадках передозування до 600 мг не спостерігали таких ускладнень, як кровотеча, або інших побічних реакцій. Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, немає.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

При виникненні у пацієнта, який отримує ривароксабан, ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби можливо провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від асоційованої анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилась, слід розглянути можливість застосування спеціальних прокоагулянтних препаратів зворотної дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Проте клінічний досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених доклінічних даних. Рішення про корекцію дози рекомбінантного фактора VIIa та титрування приймати виходячи зі ступеня контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну пацієнтам, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного препарату десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

 

Безпеку ривароксабану вивчали в 11 дослідженнях фази ІІІ з участю 32 625 пацієнтів, які отримували терапію ривароксабаном (див. таблицю 3).

 

Таблиця 3. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, максимальні добові дози та тривалість лікування під час досліджень фази ІІІ

 

*Пацієнти, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану

 

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій»). Найчастішими (≥4 %) були повідомлення про носові кровотечі (5,9 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (4,2 %).

Загалом, у близько 67 % пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану, відзначалися побічні реакції, які виникли після початку лікування. Майже у 22 % пацієнтів спостерігалися побічні реакції, які, на думку дослідників, були пов’язані з терапією препаратом. У пацієнтів, які отримували Ксарелто® 10 мг і яким проводили оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів, та у госпіталізованих соматичних хворих кровотечі відзначали приблизно у 6,8 % і 12,6 % пацієнтів відповідно, а анемія – у близько 5,9 % та 2,1 % відповідно. Серед пацієнтів, які приймали Ксарелто® в дозі 15 мг 2 рази на день з подальшим переходом на дозу 20 мг 1 раз на день для лікування ТГВ або ТЕЛА або Ксарелто® в дозі 20 мг 1 раз на день для профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА, кровотечі спостерігалися у майже 27,8 % пацієнтів, а анемію – у близько 2,2 % пацієнтів. У пацієнтів, які отримували лікування з метою попередження інсульту та системної емболії, кровотечі різного типу та ступеня тяжкості відзначалися з частотою 28 випадків на 100 пацієнто-років, а анемія з частотою 2,5 випадку на 100 пацієнто-років. У пацієнтів, які перенесли ГКС і отримували лікування для профілактики атеротромботичних явищ, частота кровотеч різного типу та ступеня тяжкості становила 22 випадки на 100 пацієнто-років. Анемія спостерігалася з частотою 1,4 випадку на 100 пацієнто-років.

Нижче у таблиці 4 наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні Ксарелто®. Побічні реакції розподілені за класифікацією Класів Систем Органів (MedDRA) та частотою.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 - <1/10); нечасті (≥1/1000 - <1/100); поодинокі (≥1/10000 - <1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена, виходячи з наявних даних).

 

Таблиця 4. Усі побічні реакції, що виникали після початку лікування у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях фази ІІІ

 

^A Спостерігалися під час профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводилося планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

 ^B Спостерігалися під час лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики рецидивів дуже часто у жінок віком < 55 років.

 ^С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після ЧКВ).

 

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може асоціюватися з підвищеним ризиком виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи летальні наслідки) залежать від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотечі»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічалися частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторний контроль показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування/Ризик розвитку кровотеч»). Можливе збільшення інтенсивності та/або тривалості менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках, як наслідок анемії, спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні Ксарелто® були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Наступні побічні реакції були зареєстровані у ході постмаркетингового спостереження під час застосування Ксарелто®. Частота цих побічних реакцій не може бути визначена за даними постмаркетингового спостереження.

З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк та алергічний набряк (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)).

Гепатобіліарні порушення: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ураження) (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000)).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: тромбоцитопенія ((у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

 

3 роки.

 

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в недоступному для дітей місці.

 

По 14 таблеток у блістері. По 1 або 4 блістери в картонній коробці.

 

За рецептом.

 

Байєр Фарма АГ, Німеччина/Bayer Pharma AG, Germany.

Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л., Італія/Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L., Italy.

 

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.

Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія/

Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate, Milanese, Italy.