НОВОСТЕЗИН раствор для инъекций 5 мг/мл фл. 5 мл №10

 

діюча речовина: bupivacaine hydrochloride;

1  мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду  в перерахуванні на безводну речовину 2,5 мг або 5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид або кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби для місцевої анестезії. Аміди.

Код АТХ N01В В01.

 

Фармакодинаміка. Лікарський засіб  містить бупівакаїн – місцевий анестетик тривалої дії амідного типу. Бупівакаїн оборотно блокує провідність імпульсів нервовими волокнами, пригнічуючи транспорт іонів натрію через нервові мембрани. Подібні ефекти також можуть спостерігатися на збуджувальних мембранах мозку та міокарда.

Найбільш значимою властивістю бупівакаїну є довга тривалість його ефекту. Різниця між тривалістю ефекту бупівакаїну в комбінації з адреналіном та без нього є відносно невеликою. Бупівакаїн особливо прийнятний для проведення тривалої епідуральної блокади. Нижчі концентрації  менше впливають на волокна рухових нервів та мають меншу тривалість ефекту, а також можуть бути прийнятними для тривалого знеболення, наприклад, під час пологів або в післяопераційному періоді.

Фармакокінетика. Швидкість абсорбції залежить від дози, шляху введення та перфузії на ділянці введення.  Міжреберні блокади призводять до найвищих концентрацій у  плазмі  (4 мг/л після введення дози 400 мг) завдяки швидкій абсорбції, тоді як підшкірні ін’єкції в ділянку живота призводять до найнижчих концентрацій у плазмі. У дітей швидка абсорбція та високі концентрації у плазмі спостерігаються у разі каудальної блокади (приблизно 1,0-1,5 мг/л після введення дози 3 мг/кг).

Бупівакаїн абсорбується з епідурального простору повністю з подальшою двофазовою моделлю напіввиведення: початковий період напіввиведення становить 7 хв, наступний – 6 год. Повільна абсорбція є фактором, що обмежує швидкість виведення бупівакаїну та пояснює, чому період напіввиведення є більшим після епідурального застосування, ніж після внутрішньовенного введення.

Об’єм розподілу бупівакаїну у рівноважному стані становить приблизно 73 л, коефіцієнт печінкової екстракції – приблизно 0,4, загальний плазмовий кліренс становить 0,58 л/хв, а період напіввиведення – 2,7 год.

Період напіввиведення у новонароджених майже на 8 год довший, ніж у дорослих. У дітей віком від 3 місяців період напіввиведення такий же, як у дорослих.

Зв’язування з білками плазми становить приблизно 96 %, зв’язування переважно відбувається з α₁-глікопротеїном. Після значного хірургічного втручання рівень цього білка може підвищитися та дати більшу загальну плазмову концентрацію бупівакаїну. Проте концентрація незв’язаного бупівакаїну залишається незміненою. Це пояснює, чому плазмові концентрації, які перевищують токсичні рівні, можуть добре переноситися.

Бупівакаїн майже повністю метаболізується в печінці, переважно шляхом ароматичного гідроксилювання  до 4-гідроксибупівакаїну та N-деалкілування  до РРХ, причому обидва ці шляхи опосередковані цитохромом Р450 3А4. Таким чином, кліренс залежить від печінкової перфузії та активності метаболізуючого ферменту.

Бупівакаїн проходить через плацентарний бар’єр. Концентрація вільного бупівакаїну однакова у вагітної та плода.  Проте загальна плазмова концентрація нижча у плода, який має нижчий ступінь зв’язування з білками.

 

- Інфільтраційна анестезія, якщо необхідно досягти звичайної тривалості ефекту, наприклад, для усунення післяопераційного болю;

- регіональна анестезія: блокада периферичних нервів (тулуба та сплетінь) та блокада центральних нервів (епідуральних та спінальних);

- хірургічна анестезія;

- анестезія в акушерстві.

 

- Підвищена чутливість до будь-яких складових лікарського засобу або до місцевих анестетиків групи амідів;

- внутрішньовенна регіонарна анестезія (блокада Бієра), тому що випадкове проникнення бупівакаїну в кровоносне русло може спричинити розвиток гострих системних токсичних реакцій;

- епідуральна анестезія у пацієнтів з вираженою артеріальною гіпотензією, наприклад, у разі кардіогенного або гіповолемічного шоку;

- парацервікальна блокада у період пологів;

- підвищений внутрішньочеревний тиск.

Епідуральна анестезія незалежно від застосовуваного місцевого анестетика має свої протипоказання, які включають: захворювання нервової системи в активній стадії (менінгіт, поліомієліт, внутрішньочерепний крововилив, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку внаслідок перніціозної анемії та пухлин головного та спинного мозку); туберкульоз хребта; гнійна інфекція шкіри в місці або поруч із ділянкою проведення люмбальної пункції; порушеннях згортання крові або при проходженні курсу лікування антикоагулянтами.

 

Слід дотримуватися обережності при застосуванні бупівакаїну разом з лікарськими засобами, що за структурою подібні до місцевих анестетиків, такі як антиаритмічні засоби класу ІВ, оскільки їхні токсичні ефекти є адитивними.

Специфічні дослідження взаємодій між місцевими анестетиками та антиаритмічними засобами класу ІІІ (наприклад аміодароном) не проводилися, проте у такому випадку рекомендується дотримуватися обережності.

Перед початком лікування необхідно провести  пробу  на індивідуальну чутливість.

Процедури із застосуванням реґіонарних або місцевих анестетиків, за винятком найпростіших, завжди слід проводити за наявності обладнання, необхідного для проведення реанімаційних заходів. Потрібно встановити внутрішньовенні катетери ще до початку застосування місцевого анестетика при проведенні великих блокад.

Повідомлялося про зупинку серця та смерть при застосуванні бупівакаїну для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів. Іноді реанімація була ускладнена або неможлива, незважаючи на адекватну терапію.

Великі блокади периферичних нервів можуть потребувати застосування великих об’ємів місцевого анестетика на сильно васкуляризованих ділянках, часто поблизу великих судин. У таких випадках існує підвищений ризик внутрішньосудинної ін’єкції та/або системної абсорбції, що може призвести до високих концентрацій у плазмі.

Як і всі місцеві анестетики, бупівакаїн у високих дозах може спричинити гострі токсичні ефекти з боку центральної нервової та серцево-судинної систем. Це особливо стосується випадкового внутрішньосудинного введення або ін’єкцій у сильно васкуляризовані ділянки.

Деякі методики реґіонарної анестезії можуть бути пов’язані з тяжкими побічними реакціями, а саме:

- епідуральна анестезія може спричинити пригнічення серцево-судинної функції, особливо у разі супутньої гіповолемії. Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу пацієнтам з порушенням серцево-судинної функції;

- в поодиноких випадках ретробульбарні ін’єкції можуть досягати черепного субарахноїдального простору та спричиняти, наприклад, тимчасову сліпоту, серцево-судинну недостатність, апное та судоми. Ці симптоми слід негайно лікувати;

- ретро- та навколобульбарні ін’єкції місцевих анестетиків можуть становити певний ризик розвитку стійкої дисфункції очних м’язів;

- у постреєстраційний період повідомлялося про випадки хондролізу у пацієнтів, які отримували тривалі внутрішньосуглобові інфузії місцевих анестетиків після хірургічних втручань. У більшості випадків, про які повідомлялось, хондроліз вражав плечовий суглоб. З огляду на множинні етіологічні фактори та суперечливість інформації в науковій літературі стосовно механізму дії, причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений. Тривалі внутрішньосуглобові інфузії не є схваленим показанням для лікарського засобу.

Основними причинами є травматичне ураження нервів та/або місцеві токсичні ефекти на м’язи та нерви внаслідок введення місцевого анестетика. Ступінь таких ускладнень залежить від ступеня травми, концентрації місцевого анестетика та тривалості його експозиції. З цієї причини слід обирати найнижчу ефективну дозу.

Випадкові інтраваскулярні введення в ділянку шиї та голови можуть спричинити церебральні симптоми навіть у низьких дозах.

Слід дотримуватися обережності за наявності у пацієнтів AV-блокади ІІ або ІІІ ступеня, оскільки місцеві анестетики можуть знизити провідність міокарда. Пацієнти літнього віку, пацієнти з тяжкими захворюваннями печінки та тяжким порушенням функції нирок або пацієнти, загальний стан яких поганий, також потребують особливої уваги.

Пацієнти, яких лікують антиаритмічними лікарськими засобами III класу (наприклад аміодароном), повинні перебувати під ретельним наглядом. Крім того, слід враховувати необхідність ЕКГ-моніторингу у таких пацієнтів, оскільки кардіологічні ефекти бупівакаїну та антиаритмічних  лікарських засобів ІІІ класу можуть бути адитивними.

Лікарський засіб  містить 3,15 мг натрію в 1 мл. Це слід враховувати хворим, які перебувають на суворій дієті з малим вмістом натрію.

Епідуральна анестезія може призвести до зниження артеріального тиску та брадикардії. Цей ризик можна зменшити шляхом внутрішньовенного введення кристалоїдного або колоїдного розчину. Зниження артеріального тиску слід коригувати негайно, наприклад, шляхом внутрішньовенного введення ефедрину 5-10 мг, яке за потреби повторюють.

Епідуральна анестезія може спричинити параліч міжреберних м’язів та погіршення дихання у пацієнтів з плевральним випотом. У хворих із септицемією збільшується ризик розвитку інтраспінальних абсцесів, особливо в післяопераційний період.

 

Доказів несприятливого впливу на перебіг вагітності у людини немає, але лікарський засіб не слід застосовувати на ранніх термінах вагітності, крім випадків, коли вважається, що користь перевищуватиме ризики.

Бупівакаїн проникає у грудне молоко, але в такій невеликій кількості, що ризик впливу на дитину при застосуванні препарату у терапевтичних дозах відсутній.

 

Залежно від дози та способу застосування бупівакаїн може виявляти тимчасовий вплив на рухи та координацію. 

 

Перед початком лікування необхідно провести пробу на індивідуальну чутливість.

Бупівакаїн повинні застосовувати винятково спеціалісти, які мають досвід проведення місцевої або регіональної анестезії. Обладнання, необхідне для спостереження, невідкладної допомоги та реанімації, повинно бути доступним для негайного застосування. Перед початком периферичної або центральної блокади або інфільтрації високих доз пацієнтам необхідно встановити внутрішньовенну канюлю. Слід вести постійне ЕКГ-спостереження.

Слід застосовувати найнижчу можливу концентрацію знеболювального засобу у найменшій дозі, необхідній для забезпечення ефективної анестезії.

Нижче наведено рекомендовані дози. Дозування слід коригувати залежно від ступеня блокади та загального стану пацієнта. Незалежно від типу анестезії доза початкової ін’єкції не повинна перевищувати 150 мг, за винятком спінальної анестезії, де доза початкової ін’єкції не повинна перевищувати 20 мг.

Подальші ін’єкції. Введення подальших доз бупівакаїну може призвести до помітного зростання концентрації лікарського засобу в плазмі через його накопичення. Тому слід ретельно виконувати такі рекомендації:

- другу ін’єкцію можна виконувати не раніше ніж через 45 хвилин (1/3 періоду напіввиведення бупівакаїну);

- доза другої ін’єкції не повинна перевищувати третину максимальної дозволеної початкової дози, якщо повторну ін’єкцію виконують через 45 хвилин, або половини початкової дози, якщо повторну ін’єкцію роблять через 90 хвилин;

- третя і наступні ін’єкції: ввести одну третю початкової дози після половини періоду напіввиведення (тобто через 75 хвилин) або половину дози після повного періоду напіввиведення (тобто через 150 хвилин).

Для літніх пацієнтів можна розглянути можливість зменшити дози, особливо якщо виконуються повторні ін’єкції (див. розділ «Особливості застосування»).

 

 

 

 

 

 

 

Таблиця 1

Рекомендовані дози для  дорослих і дітей віком від 12 років

 

¹ Доза включає в себе тест-дозу.

² Дози для блокади великих нервів мають бути  скориговані відповідно до місця введення та стану пацієнта.

³ Разом ≤400 мг/24 год.

⁴ Ці розчини часто застосовуються для епідурального введення в комбінації з відповідним опіоїдними лікарськими засобами для знеболення. Разом ≤ 400 мг/24 год.

⁵ Якщо для пацієнта додатково одночасно застосовують бупівакаїн з іншою метою, не можна перевищувати загальну разову дозу  150 мг.

⁶ Бупівакаїн без адреналіну.

Наведені в таблиці дози зазвичай забезпечують вдалу блокаду. Можуть бути відмінності за часом настання і тривалістю анестезії. Цифри відображають необхідні середні дози. Зазвичай для повної блокади всіх нервових закінчень великих нервів необхідна велика концентрація лікарського засобу. Для анестезії або усунення гострого болю необхідна менша концентрація розчину бупівакаїну.

 

Таблиця 2

Рекомендовані дози для дітей віком від 1 до 12 років

 

^а Блокада може бути проведена при додаткових дозах, доки не буде досягнутий бажаний рівень анестезії.

^б Початок і тривалість блокади периферичних нервів залежить від типу блокади і введеної дози.

Для  дітей дозу розраховують на 1 кг маси тіла (до 2 мг/кг).

Важливо дотримуватися особливої обережності для запобігання випадковим внутрішньосудинним ін’єкціям. Рекомендовано проводити аспіраційну пробу перед введенням загальної дози, а також під час введення загальної дози. При епідуральному введенні високих доз слід ввести тестову дозу 3-5 мл бупівакаїну  з адреналіном, оскільки випадкова внутрішньосудинна ін’єкція може спричинити, наприклад, короткочасне підвищення частоти серцебиття, а випадкова інтратекальна ін’єкція може спричинити спінальну блокаду. Протягом 5 хв після введення тестової дози слід підтримувати вербальний контакт з пацієнтом та проводити періодичні перевірки частоти серцебиття. Крім того, необхідно провести аспірацію перед введенням загальної дози, яку слід вводити повільно, зі швидкістю 25-50 мг/хв, поетапно, підтримуючи постійний вербальний контакт з пацієнтом. При виникненні симптомів інтоксикації введення лікарського засобу слід негайно припинити.

 

Діти. Застосовують дітям віком від 1 року.

 

Системні токсичні реакції стосуються центральної нервової та серцево-судинної систем. Такі реакції можуть бути спричинені високою концентрацією місцевого анестетика в крові, що зумовлена випадковою внутрішносудинною ін’єкцією, передозуванням або незвичайно швидкою абсорбцією з сильно васкуляризованих тканин.

Симптоми з боку ЦНС схожі для всіх місцевих анестетиків амідного типу, тоді як серцеві симптоми відрізняються для різних препаратів як кількісно, так і якісно.

Випадкові внутрішньосудинні ін’єкції місцевих анестетиків можуть спричинити негайні (від кількох секунд до кількох хвилин) системні токсичні реакції. У разі передозування системна токсичність проявляється пізніше (через 15-60 хвилин після ін’єкції) через повільніше збільшення концентрації місцевого анестетика в крові.

Токсичність з боку ЦНС розвивається поступово, зі збільшенням тяжкості симптомів та реакцій. Перші симптоми зазвичай проявляються як легке запаморочення, навколоротова парестезія, оніміння язика, гіперакузія, дзвін у вухах та порушення зору. Ускладнення артикуляції, судомні рухи м’язів або тремор є більш серйозними симптомами, які передують генералізованим судомам. Ці ознаки не слід трактувати як невротичну поведінку. Після цього може спостерігатися втрата свідомості та великий епілептичний напад, що тривають від кількох секунд до кількох хвилин. Під час судом швидко розвиваються киснева недостатність та гіперкапнія (підвищений вміст СО₂ у крові) через підвищену м’язову активність та недостатній газообмін у легенях. У тяжких випадках також може розвинутися апное. Ацидоз посилює токсичні ефекти місцевих анестетиків.

Одужання залежить від метаболізму місцевого анестетика та його розповсюдження за межі центральної нервової системи. Це відбувається швидко, за винятком випадків, коли були введені дуже великі кількості лікарського засобу.

Серцево-судинні ефекти зазвичай становлять більш серйозну загрозу. Цим ефектам часто передують ознаки токсичності з боку центральної нервової системи, які, однак, можуть маскуватися загальною анестезією або глибокою седацією, що досягається за допомогою таких препаратів, як бензодіазепіни або барбітурати. Як наслідок високих системних концентрацій місцевих анестетиків можливі зниження артеріального тиску, брадикардія, аритмія та навіть зупинка серця. Серцево-судинні токсичні ефекти часто пов’язані з пригніченням системи провідності серця та міокарда, що призводить до зменшення серцевого викиду, артеріальної гіпотензії, AV-блокади, брадикардії та іноді – вентрикулярних аритмій, включаючи вентрикулярну тахікардію, вентрикулярну фібриляцію та зупинку серця. Цим станам часто передують ознаки тяжкої токсичності з боку ЦНС, наприклад судоми, проте рідко зупинка серця наставала без попередніх ефектів з боку ЦНС. Після дуже швидкої внутрішньовенної болюсної ін’єкції в коронарних судинах може досягатися така висока концентрація бупівакаїну в крові, що вплив на систему кровообігу настає самостійно або до виникнення ефектів з боку ЦНС. З огляду на цей механізм, пригнічення міокарда може розвинутися навіть як перший симптом інтоксикації.

У разі повної спінальної блокади потрібно забезпечити достатню вентиляцію (прохідність дихальних шляхів, забезпечення киснем, при необхідності – інтубація та штучна вентиляція легенів). У разі артеріальної гіпотензії/брадикардії слід ввести вазопресорний засіб з інотропним ефектом.

При виникненні ознак гострої системної токсичності застосування місцевих анестетиків необхідно негайно припинити. Лікування потрібно спрямувати на підтримання належної вентиляції легенів, оксигенації та кровообігу. Завжди слід давати кисень та у разі проводити штучну вентиляцію легенів. Якщо судоми не припиняються спонтанно через 15-20 секунд, пацієнту необхідно ввести внутрішньовенно 1-3 мг/кг тіопенталу натрію, щоб покращити вентиляцію легенів, або ввести внутрішньовенно 0,1 мг/кг діазепаму (цей засіб діє значно повільніше). Тривалі судоми загрожують диханню пацієнта та оксигенації. Ін’єкція міорелаксантів (наприклад суксаметонію 1 мг/кг) створює більш сприятливі умови для забезпечення вентиляції легенів пацієнта та оксигенації, проте потребує досвіду проведення трахеальної інтубації та штучної вентиляції легень. У разі брадикардії вводять атропін.

При пригніченні кровообігу проводять внутрішньовенні вливання, вводять добутамін та, якщо необхідно, норадреналін (спочатку 5 мкг/кг/хв, при необхідності збільшуючи на 0,05 мг/кг/хв кожні 10 хв) з моніторингом гемодинаміки у більш складних випадках. Також можливе пробне введення ефедрину.

У разі зупинки кровообігу слід негайно розпочати пневмокардіальні реанімаційні заходи.

Важливо підтримувати належну оксигенацію дихання та кровообіг одночасно з корекцією ацидозу.

При зупинці серця можуть бути необхідні тривалі реанімаційні заходи.

 

Небажані ефекти, спричинені самим лікарським засобом, може бути важко відрізнити від фізіологічних ефектів блокади нервів (наприклад зниження артеріального тиску, брадикардія), явищ, спричинених безпосередньо голковою пункцією (зокрема ушкодження нервів), явищ, непрямою причиною яких стала голкова пункція (таких як епідуральний абсцес).

Неврологічні ушкодження є рідкісними, але добре відомими наслідками реґіонарної, особливо епідуральної та спінальної анестезії.

Дуже поширені (≥1/10)

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання.

Серцево-судинні порушення: артеріальна гіпотензія.

Поширені (≥1/100, <1/10)

Серцево-судинні порушення: брадикардія, артеріальна гіпертензія.

З боку центральної нервової системи: парестезія, запаморочення.

З боку шлунково-кишкового тракту: блювання.

З боку сечостатевої системи: затримка сечі.

Непоширені (≥1/1000, <1/100)

З боку центральної нервової системи: симптоми токсичності з боку ЦНС (судоми, навколоротова парестезія, оніміння язика, гіперакузія, порушення зору, втрата свідомості, тремор, легке запаморочення, дзвін у вухах, дизартрія, парестезії).

Рідкі (≥1/10 000, <1/1000)

З боку імунної системи: алергічні реакції, в найтяжчих випадках – анафілактичний шок.

З боку центральної нервової системи: невропатія, ушкодження периферичних нервів, арахноїдит, парез та параплегія.

З боку органів зору: двоїння в очах.

Серцево-судинні порушення: зупинка серця, серцеві аритмії.

З боку дихальної системи: пригнічення дихання.

 

Термін придатності.  2 роки.

 

Умови  зберігання.   Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Алкалізація може спричинити осад, оскільки бупівакаїн малорозчинний при рН>6,5.

 

По 200 мл у пляшках.

По 5 мл  у флаконах; по 5  флаконів у контурній чарунковій упаковці; по 2 контурні чарункові упаковки в  пачці з картону.

По 10 мл або 20 мл  у флаконах; по 5  флаконів у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в  пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.  Товариство з обмеженою відповідальністю фірма «Новофарм-Біосинтез».

 

Україна, 11700, Житомирська обл., м. Новоград-Волинський, вул. Житомирська, 38.