діюча речовина: erlotinib;

1 таблетка містить ерлотинібу 100 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 109,29 мг та ерлотинібу 150 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 163,93 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмаль-гліколят (тип А); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрі білий Y-5-7068 (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксип-ропілцелюлоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171));

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТС L01X E03.

 

Перша лінія лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Підтримуюче лікування у режимі монотерапії місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень при відсутності прогресування захворювання після 4 курсів стандартної хіміотерапії першої лінії на основі платини.

Лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії.

При призначенні препарату Тарцева^® слід враховувати фактори, пов’язані з продовженим виживанням. Переваги щодо виживання або інші клінічно значимі ефекти лікування не були продемонстровані у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Лікування метастатичного раку підшлункової залози, у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні препарату Тарцева^® слід враховувати фактори, пов’язані з продовженим виживанням.

Переваги щодо виживання не були продемонстровані у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

 

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента препарату.

 

Лікування препаратом Тарцева^® повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Перед початком лікування препаратом Тарцева^® пацієнтам з поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапії, необхідно провести дослідження на мутації рецепторів епідермального фактора росту.

Препарат приймати по 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі.

Препарат приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі по 100 мг 1 раз добу, у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з’являються висипання, у подальшому терапію препаратом Тарцева^® слід продовжити.

При необхідності корекції дози дозу препарату слід зменшити поетапно по 50 мг. При одночасному застосуванні препарату Тарцева^® із субстратами і модуляторами CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Проте необхідно проявляти обережність при призначенні препарату Тарцева^® хворим із порушенням функції печінки. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату Тарцева^® необхідно зменшити чи перервати лікування. Безпека та ефективність застосування препарату Тарцева® хворим з тяжкою печінковою недостатністю (АСТ та АЛТ > 5 верхньої межі норми) не вивчалися, тому застосовувати препарат Тарцева^® таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції нирок. Безпека та ефективність у хворих з порушенням функції нирок (концентрація креатиніну сироватки > 1,5 ВМН) не вивчалися. З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози ерлотинібу пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не рекомендується. Застосовувати препарат Тарцева^® не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Курці. Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимально переносима доза Тарцеви^® у хворих з недрібноклітинним раком легенів, які палять цигарки, становить 300 мг. Ефективність і довготривала безпека дози, яка перевищує рекомендовану стартову дозу, не були встановлені у хворих, які продовжують палити. Таким чином, особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.

 

В рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (препарат Тарцева^® призначався у вигляді другої лінії терапії) найчастішими побічними ефектами були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 75 % та 54 % відповідно), більшість із яких I і II ступеня тяжкості і не вимагають втручання. Висипання і діарея III/IV ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 6 % хворих із недрібноклітинним раком легенів, які одержували препарат Тарцева^®, кожне з яких вимагало припинення терапії у 1 % хворих і корекції дози у 6 % та 1 % хворих відповідно. Середній час до виникнення висипань – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Висипання в цілому виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого чи середнього ступеня тяжкості. Висипки могли виникати чи погіршуватися на ділянках шкіри, доступних для сонячного опромінення. Для захисту від сонця рекомендується носити захисний одяг та/чи сонцезахисні екрани (наприклад, що містять у складі мінерали).

В дослідженні BR.21 побічні реакції виникали частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування  препаратом  Тарцева^®, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, та щонайменше у 10 % пацієнтів у групі препарату Тарцева^®.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, фіброзне запалення підшкірної клітковини).

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Порушення з боку органів зору: кон’юнктивіт, сухий кератокон’юнктивіт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель.

Шлунково-кишкові порушення: діарея (може призвести до дегідратації, гіпокаліємії, ниркової недостатності), нудота, блювання, стоматит, біль у животі.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання, свербіж, сухість шкіри, вугревий дерматит.

Загальні розлади: слабкість.

В іншому подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні ІІІ фази (ВО18192) Тарцева^® застосовувалася у вигляді підтримуючої терапії після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини у пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Нових сигналів стосовно безпеки ідентифіковано не було.

Профіль безпеки у пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень при відсутності прогресування захворювання після хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини, був порівнюваним з таким у хворих із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії.

Найчастішими побічними реакціями в цьому дослідженні були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 49 % та 20 % відповідно), більшість із яких I і II ступеня тяжкості і не вимагають втручання. Висипання і діарея III ступеня тяжкості спостерігалися у 6 % і 2 % хворих відповідно. Висипання і діарея IV ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1 % та < 1% хворих відповідно. Корекція дози (переривання  терапії  або  зниження дози) у зв’язку  з висипанням та діареєю вимагалась у 8,3 % та 3 % пацієнтів відповідно. 

При застосуванні препарату Тарцева^® як першої лінії лікування пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів з EGFR-активуючими мутаціями нові сигнали щодо безпеки не надходили.

Найчастішими  побічними реакціями  були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та 57 % відповідно), більшість із яких I і II ступеня тяжкості і не вимагають втручання. Висипання і діареяIII ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % хворих відповідно. Висипання і діарея IV ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1 % хворих. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю вимагалась у 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Найчастішими побічними ефектами у пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували препарат Тарцева^® в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном в пілотному дослідженні РА.3, були слабкість,  висипання  та  діарея. Висипання і діарея III/IV ступеня тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Середній час до виникнення висипань – 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2 % хворих та припинення терапії до 1 % хворих.

У дослідженні РА.3 побічні реакції виникали частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тарцева^® 100 мг у комбінації з гемцитабіном, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з гемцитабіном, і щонайменше у 10 % пацієнтів у групі застосування препарату Тарцева^® 100 мг плюс гемцитабін.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, фіброзне запалення підшкірної клітковини).

Порушення обміну речовин, метаболізму: зниження маси тіла.

Психічні порушення: депресія.

Неврологічні порушення: головний біль, нейропатія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель.

Шлунково-кишкові порушення: діарея (може призвести до дегідратації, гіпокаліємії, ниркової недостатності), стоматит, диспепсія, метеоризм.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання, алопеція, вугревий дерматит.

Загальні порушення: гарячка, втомлюваність, озноб.

Безпека препарату Тарцева^® оцінювалася на основі даних понад 1200 хворих, які отримували щонайменше 1 дозу препарату Тарцева^® 150 мг у режимі монотерапії, і більше 300 хворих, які отримали препарат Тарцева^® у дозі 100 мг чи 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Порушення з боку органів зору: поширені: кератит, кон’юнктивіт; непоширені: аномальний ріст вій, включаючи вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій; дуже рідко поширені: перфорації рогівки, звиразкування рогівки.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені: носові кровотечі; непоширені: серйозне інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ з  летальним наслідком у хворих із недрібноклітинним раком легень або іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Тарцева^®.

Шлунково-кишкові порушення: дуже поширені: діарея (у тому числі фатальні випадки); поширені: шлунково-кишкові кровотечі (деякі з них були пов'язані з одночасним застосуванням варфарину або нестероїдних протизапальних засобів), у тому числі окремі випадки з летальним наслідком; непоширені: шлунково-кишкові перфорації, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком.

Порушення гепатобіліарної системи: дуже поширені: порушення функції печінки (включаючи підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну) виникали дуже часто та в основному швидко зникали і були легкого або помірного ступеня тяжкості або пов'язані з метастазами в печінку; рідко поширені: печінкова недостатність (у тому числі летальні випадки). Ускладнюючими факторами були захворювання печінки, одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені: алопеція, сухість шкіри, пароніхія, фолікуліт, акне/вугревий дерматит, тріщина шкіри; непоширені: гірсутизм, зміни брів, ламкість і втрата нігтів, реакції з боку шкіри легкого ступеню тяжкості (гіперпігментація); дуже рідко поширені: синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними

 

Одноразові дози ерлотинібу до 1600 мг внутрішньо онкопацієнтами переносяться задовільно. При прийомі ерлотинібу в дозах, вищих рекомендованих, можуть спостерігатися тяжкі побічні реакції: діарея, шкірні висипання та підвищення рівня печінкових трансаміназ. При підозрі на передозування лікування припиняють і проводять симптоматичну терапію.

 

Вагітність: безпека лікування препаратом Тарцева^® вагітних вивчена недостатньо. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність тератогенної дії або патологічних пологів. Однак не можна виключити вірогідність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігалося збільшення смертності ембріона/плода. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Тарцева^® та мінімум протягом 2 тижнів після завершення лікування. Ерлотиніб у період вагітності можна застосовувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю: невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко. Жінкам, які годують груддю, при застосуванні препарату рекомендовано відмовитися від грудного вигодовування.

Фертильність: дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак, не можна виключити можливість небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні параметри. Потенційний ризик для людини невідомий.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Тарцева^® дітям до 18 років не вивчалися.

 

При проведенні дослідження на мутації рецепторів епідермального фактору росту важливо застосовувати добре валідований і надійний метод з метою уникнення хибно негативних та хибно позитивних результатів.

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрація ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значимим (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ із летальним наслідком, нечасто спостерігалося у хворих з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Тарцева^®. У пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, які отримували плацебо або препарат Тарцева^®, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували препарат Тарцева^® і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі, які отримували гемцитабін та плацебо. Загальна частота випадків у хворих, які отримували препарат Тарцева^®, включаючи застосування у комбінації з хіміотерапією, становить 0,6 % порівняно з 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо. ІЗЛ-подібні явища включали пульмоніт, променевий пульмоніт, пульмоніт при реакціях гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легенів, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, інфільтрацію легень та альвеоліт, які виникали через кілька днів до кількох місяців після початку терапії препаратом Тарцева^®. Більшість випадків були пов'язані з супутнім або попереднім проведенням хіміо-, променевої терапії, паренхіматозними захворюваннями легенів в анамнезі, метастатичними ураженнями легень або інфекцією.

При розвитку нових та/чи прогресуванні нез’ясованих легеневих симптомів (задишка, кашель і гарячка) прийом препарату Тарцева^® необхідно тимчасово припинити до з’ясування причин. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати щодо розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити застосування препарату Тарцева^® і провести необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея  (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком)  спостерігалася  у  близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тарцева^®. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках потрібне зниження дози ерлотинібу. В ході клінічних досліджень дозу ерлотинібу зменшували поетапно на 50 мг. Зниження дози на 25 мг поетапно не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні зі зневодненням препарат Тарцева^® тимчасово відміняють і проводять регідратацію. Зафіксовані поодинокі випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі летальні випадки). Деякі випадки ниркової недостатності були вторинними до тяжкої дегідратації у результаті діареї, блювання та/чи анорексії. Інші випадки виникали на тлі супутньої хіміотерапії. У більш тяжких або персистуючих випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших ліків, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому числі літній вік), лікування препаратом Тарцева^® слід перервати і проводити інтенсивну внутрішньовенну регідратацію. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації також необхідно моніторувати (контролювати) функцію нирок і рівень електролітів у сироватці крові, включаючи калій.

На тлі застосування препарату Тарцева^® зареєстровані поодинокі випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні випадки). Додатковими факторами були раніше існуюче захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних ліків. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. При тяжкій зміні функції печінки лікування препаратом Тарцева^® слід перервати. Лікування препаратом Тарцева^® не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Випадки шлунково-кишкової перфорації на фоні застосування препарату Тарцева^® спостерігалися нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами та/чи хіміотерапією на основі таксанів, з пептичною виразкою чи дивертикульозом в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Тарцева^® необхідно відмінити назавжди (див. розділ «Побічні реакції»).

На тлі застосування препарату Тарцева^® спостерігалися бульозні, пухирчаті та ексфоліативні ураження шкіри, в тому числі дуже рідко випадки, що нагадували синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирчатих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Тарцева^® тимчасово відміняють або припиняють.

При виникненні гострих/прогресуючих порушень з боку органів зору, які свідчать про розвиток кератиту (запалення, сльозотеча, чутливість до світла, нечіткість зору, біль в очах та/чи почервоніння очей) пацієнтів слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Тарцева^® тимчасово відміняють або припиняють. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування препаратом Тарцева^®. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Тарцева^® слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і звиразкування. Випадки перфорації чи звиразкування рогівки на тлі застосування препарату Тарцева^® спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, а потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності ерлотинібу. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева^® з лікарськими засобами, які є потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Препарати, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (інгібітори протонної помпи, блокатори Н2-гістамінових рецепторів, антацидні засоби), можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози препарату Тарцева^® при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому препарату Тарцева^® і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і антацидних засобів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева^® з блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і антацидними засобами. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева^® ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева^®.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

 

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень психомоторних реакцій.

 

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP. Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні препарату Тарцева^® з ципрофлоксацином, помірним інгібітором ферментів CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшується на 39 %, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активних метаболітів збільшується на 60 %, а C_max – на 48 %. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева^® з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад флувоксаміном). У цьому випадку при розвитку токсичності ерлотинібу необхідно знизити дозу препарату Тарцева^®.

Попереднє лікування чи супутнє застосування препарату Тарцева^® не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. В ході іншого клінічного дослідження було показано, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітаселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричинити взаємодії з препаратами, які є субстратами UGT1A1 і для яких реакція кон’югації з глюкуроновою кислотою є основним шляхом метаболізму. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева^® пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або з генетичними порушеннями, що викликають зменшення швидкості реакції глюкуронізації (наприклад синдромом Жильбера), оскільки можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів, головним чином ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за допомогою CYP3A4 в кишечнику, CYP1A1 в легенях і CYP1В1 в тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можлива взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів, а також препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ферментів.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію  у  плазмі  крові.  Інгібування  метаболізму CYP3А4  під дією кетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення експозиції ерлотинібу (AUC) на 86 % і максимальної концентрації (C_max) на 69 %. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева^® з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азольного ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Тарцева^®.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. Індукція метаболізму за участю CYP3А4 при одночасному прийомі рифампіцину (600 мг внутрішньо 1 раз на добу протягом 7 днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. Одночасний прийом рифампіцину з одноразовим прийомом препарату Тарцева^® у дозі 450 мг призводить до отримання середньої експозиції ерлотинібу (AUC), яка становить 57,5 % такої після одноразового прийому Тарцеви^® у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева^® та індукторів CYP3А4.

Для хворих, які потребують супутнього лікування препаратом Тарцева^® і потужним індуктором CYP3A4 (наприклад рифампіцином), слід розглянути підвищення дози препарату Тарцева^® до 300 мг при ретельному спостереженні безпеки (у тому числі функції нирок, печінки і електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу препарату Тарцева^® можна збільшити до 450 мг при ретельному спостереженні безпеки. Вищі дози препарату не вивчалися при застосуванні щодо даного показання. Зниження експозиції ерлотинібу може спостерігатися при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева^® з указаними індукторами CYP3A4. При можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину. Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, в тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні препарату Тарцева^® та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. У хворих, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини. При комбінованому застосуванні препарату Тарцева^® та статинів може підвищуватися ризик виникнення міопатії, в тому числі рабдоміолізу, індукованого терапією статинами. Вказані явища спостерігалися рідко.

Ерлотиніб та курці. Результати фармакокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і курців, які палять на даний момент, показали, що паління зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію ерлотинібу в плазмі через 24 години у 2,8, 1,5 и 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Тарцева^® у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. Клінічні ефекти зниження експозиції ерлотинібу формально не вивчалися, але вірогідно є клінічно значимими.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну. Ерлотиніб є субстратом для білка-переносника                     Р-глікопротеїну. Одночасне застосування препарату Тарцева^® та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може супроводжуватися порушенням розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, не встановлені. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева^® з інгібіторами Р-глікопротеїну.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Препарати, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні препарату Тарцева^® з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46 % і 61 % відповідно. При цьому T_max чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні препарату Тарцева^® з ранітидином (300 мг), антагоністом Н2-гістамінових рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози Тарцеви^® при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли Тарцева^® призначалася в різні години, тобто за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак всмоктування ерлотинібу може порушитись, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева^® ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева^®. При одночасному застосуванні з ранітидином препарат Тарцева^® слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін. У ході дослідження Ib фази не був виявлений суттєвий вплив гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу і ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел. Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. Одночасний прийом ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призводить до статистично значимого, але клінічно не значимого підвищення експозиції загальної платини (AUC_0-48) на 10,6 %. Підвищення експозиції карбоплатину може бути пов’язане з іншими факторами, наприклад порушенням функції нирок. Не виявлено значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу.

Ерлотиніб та капецитабін. Капецитабін збільшує концентрацію ерлотинібу. Застосування ерлотинібу в комбінації з капецитабіном порівняно з монотерапією ерлотинібом призводить до статистично значимого підвищення експозиції ерлотинібу (AUC) і незначного підвищення максимальної концентрації ерлотинібу. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

 

Ерлотиніб потужно інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання рецепторів епідермального фактора росту HER1/EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу/EGFR = рецептор епідермального фактора росту). HER1/EGFR експресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі.

EGFR-активуючі мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних і проліфераційних шляхів передачі сигналу. Ефективність ерлотинібу стосовно блокування EGFR-опосередкованих шляхів передачі сигналу в пухлинах з EGFR-мутаціями пов’язана з щільним зв’язуванням ерлотинібу з АТР-зв’язуючою ділянкою домену мутованої кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідної передачі сигналу проліферація клітин припиняється і індукується смерть клітини шляхом природного апоптозу. В моделі на мишах з підсиленою експресією EGFR-активуючих мутацій спостерігалася регресія пухлини.

Після перорального застосування ерлотинібу максимальні концентрації у плазмі крові досягаються приблизно через 4 години. Згідно з даними дослідження у здорових добровольців біодоступність ерлотинібу становить 59 %. Вживання їжі може збільшувати біодоступність ерлотинібу.

Очікуваний об’єм розподілу становить 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної  тканини  на  9-й  день  лікування  середня  концентрація ерлотинібу дорівнює 1,185 нг/г тканини, що становить 63 % від максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному  стані.  Концентрація  основних  активних  метаболітов  у тканині пухлини – 160 нг/г, що відповідає 113 % максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному стані. Після всмоктування в крові ерлотиніб на 95 % знаходиться у зв’язаному стані, в першу чергу – з білками сироватки крові (альбумін і альфа1-кислий глікопротеїн).

Ерлотиніб метаболізується в печінці ізоферментами системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається за участю CYP3A4 в кишечнику, CYP1A1 – в легенях, CYP1B1 – у тканині пухлини, що потенційно сприяє метаболічному кліренсу ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової    частини    молекули.   Основні    метаболіти    утворюються    у    результаті  О-диметилування одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянну з активністю ерлотинібу. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, які становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально введеної дози (приблизно 9 %). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді початкової речовини. При монотерапії препаратом Тарцева^® середній кліренс становив 4,47 л/год, а середній період напіввиведення – 36,2 години. Тому очікується, що рівноважна концентрація буде досягнута на 7-8-й день.

Значного зв’язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою хворого не виявлено. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників: концентрації загального білірубіну сироватки, альфа1-кислого глікопротеїну і куріння в даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний момент. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців, – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 до 95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC_0-inf становило 18726 нг · год/мл і 6718 нг · год/мл у осіб, які не палять/у курців, відповідно, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців – 35,9% (95 % ДІ: 23,7 до 54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації_{24 години} становило 288 нг/мл і 34,8 нг/мл у осіб, які не палять/у курців, відповідно, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців, – 12,1% (95 % ДІ: 4,82 до 30,2; р = 0,0001).

У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які палять, мінімальна рівноважна концентрація становила 0,65 мкг/мл, що в 2 рази нижче, ніж у осіб, які не палять/у курців, які палили раніше (1,28 мкг/мл). Це супроводжувалося зниженням кліренсу ерлотинібу з плазми крові на 24 %. При збільшенні дози ерлотинібу від 150 мг до 300 мг (максимально переносима доза) спостерігається дозозалежне збільшення експозиції ерлотинібу. Мінімальна   рівноважна   концентрація   ерлотинібу   у   дозі  300 мг  у  курців  становила  1,22 мкг/мл (див. розділи «Особливі вказівки щодо дозування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.

На основі результатів фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Супутнє застосування ерлотинібу і гемцитабіну не впливає на кліренс ерлотинібу у плазмі крові.

Спеціальні дослідження за участю дітей та пацієнтів літнього віку не проводилися.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб в основному виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки чи метастазами в печінку. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних      кількостях – менше 9 % одноразової дози. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий зв'язок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

 

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки 100 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку відбиток Т 100;

таблетки 150 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку відбиток Т 150

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі                               не вище 30 °С.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Рош С.п.А., Італія

 

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте (провінція Мілан), Італія