Ви тут:ГоловнаКаталог товарівАПТЕЧНИЙ АСОРТИМЕНТ

БЕСПОНЗА порошок для розчину для інфузій 0,9мг №1

Код товару: 893056

Виробник: Pfizer H.C.P. Corporation (США)

246 000,00 грн

в наявності

Ціна і наявність актуальні на: 21.11.2024

Задати питання по цьому продукту

Написати скаргу

Доставка

До поїздки в аптеку уточнюйте наявність, ціну і термін придатності в цікавій для Вас аптеці.
Зовнішній вигляд товару в аптеці може відрізнятися від товару на сайті.
Інформація про виробника та його назва на сайті може відрізнятися від реальної.
Інформація надана з ознайомчою метою і не повинна бути використана як керівництво до самолікування.
Самолікування може бути небезпечним для Вашого здоров'я! Перед застосуванням, проконсультуйтеся з лікарем!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БЕСПОНЗА

BESPONSA

Склад

діюча речовина: inotuzumab;

1 флакон містить 0,9 мг інотузумабу озогаміцину;

допоміжні речовини. сахароза, полісорбат 80, натрію хлорид, трометамін.

Лікарська форма. Пopomoк ліофілізований для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса a6o nopt›moк від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла. Код ATX: L01X С26.

Фармакояоzічні вяастивості.

Інотузумаб озогаміцин являе собою кон'югат антитіла до антигену CD22 з лікарським засобом (ADC), що складаеться із 3 компонентів: 1) антитіло до антигену CD22 людини, рекомбінантний гуманізований імуноглобулін класу G підтипу 4 (IgG4), каппа-антитіло інотузумаб; 2) N-ацетил-гамма-каліхеаміцин, що індукуе дволанідогові розриви ДНК;

3) лінкер, mo розщеплюеться кислотою, яка складаеться з продукту конденсаціі 4-(4’- ацетилфенокси)-бутанової кислоти (AcBut) i 3-метил-3-меркаптобутангідразиду (відомого як диметилгідразид), який ковалентно приеднуе N-ацетил-гамма-каліхеаміцин до інотузумабу. Молекулярна маса інотузумабу озогаміцину становить приблизно 160 кДа. Кількість кон'югованих молекул каліхеаміцину иа молекулу інотузумабу варіюеться від 2 до 8 із середнім вмістом 6 молекул. Інотузумаб озогаміцин виробляеться шляхом хімічної кон'югаціі антитіла та компоненгів невеликих молекул. Антитіло вироблясться клітинами ссавців (яечники китайського хом'яка), а напівсинтетична похідна каліхеаміцину виробляеться шляхом мікробної ферментаціі з подальтою синтетичною модифікаціею.

Механізм ді‘і

Інотузумаб озогаміцин являс собою кон'югат антитіла до антигену CD22 з лікарським засобом (ADC). Інотузумаб розпізнае антиген CD22 людини. Невелика молекула N-ацетил-гамма- каліхеаміцин — цитотоксичний засіб, ковалентно зв'язаний з антитілом за допомогою лінкера. Результати доклінічнт досліджень вказують на те, що протипухлинна активність інотузумабу озогаміцину обумовлена зв'язуванням ADC з пухлинними клітинами, mo експресують антиген CD22, з подальтою інтерналізацісю комплексу ADC-CD22, а також внутрітньоклітинним вивільненням N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду через гідролітичне розщеплення лінкера. Активація N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду спричиняе індукцію дволанцюгових розривів ДНК з подальтою індукціею зупинки клітинного циклу та апоптичної загибелі клітин.

DocuSlgn Envelope ID: 210CE257-3F68-42FE-96E9-10CB2DD6CD9E

Фармакодинаміка

2 17

Під час періоду лікування фармакодинамічна відповідь на препарат Беспонза характеризувалася виснаженням популяціі CD22-позитивних лейкозних бластів.

КаDдіоелектоофізіологія

У рандомізованому клінічному дослідженні за участю паціентів із рецидивуючим a6o рефрактерним гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ), подовження інтервалу QTcF й 60 мсек від вихідного рівия було заресстроване в 4/162 паціентів (3 %) у гpyпi препарату Беспонза та в 3/124 паціснтів (2 %) у гpyпi хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника. Випадків подовження інтервалу QTcF > 500 мсек серед паціснтів, які отримували препарат Беспонза, зареестровано не було, у гpyпi хіміотерапїі, обраної на розсуд дослідника, був заресстрований один такий випадок (1/124 паціентів (1 %]). Аналіз центральної тенденціі зміни інтервалу QTcF від вихідного рівня показав, що найвищий середній показник (верхня межа двостороннього 90%-вого ДІ) для QTcF становив 15,3 (21,1) мсек. Цей показник був зареестрований у гpyпi препарату Беспонза на першій годині дня 1 циклу 4 (див. розділ

«Особливості застосування»).

Шінічні досяідження

Патііенти з рецидивуючим a6o гефрактерним ГЛЛ — ШO-VATE ALL

Безпеку та ефективність препарату Беспонза оцінювали в рандомізованому (1 : 1) відкритому міжнародному багатоцентровому дослідженні INO-VATE ALL (NCT01564784) за участю паціентів із рецидивуючим a6o рефрактерним ГЛЈІ. Паціентів стратифікували при рандомізаціі за тривалістю nepmoï ремісії (< 12 місяців a6o й 12 місяців), терапіею

«порятунку» (терапія «порятунку» 1 a6o 2), а також за віком паціснта на момент рандомізації (< 55 a6o й 55 років). Паціснти вважалися такими, які відповідають критеріям для участі в дослідження, коли вік становив >_ 18 років, а також був наявний позитивний a6o негативний за філадельфійською хромосомою рецидивуючий a6o рефрактерний В-клітинний ГЛЛ із клітин- попередників. Yci паціенти повинні були мати рівень бластів кісткового мозку й 5% та отримати 1 a6o 2 попередні схеми індукційної хіміотерапїі з приводу ГЛЛ. У паціентів із позитивним за філадельфійською хромосомою рецидивуючим a6o рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників повинна була бути проведена принаймні одна стандартна хіміотерапія та терапія одним інгібітором тирозинкінази без відповіді. У таблиці 2 наведено схему введення препарату, що використовували для лікування паціентів.

Серед ycix 326 паціснтів, які були рандомізовані для отримання препарату Беспонза (N = 164) a6o хіміотерапїі, обраної на розсуд дослідника (N = 162), 215 паціентів (66 %) отримали 1 попередню схему лікування ГЛЛ, а 108 паціентів (33 %) отримали 2 попередні схеми лікування ГЛЈІ. Медіанний вік становив 47 років (діапазон: 18-79 років), у 276 паціснтів (85 %) був негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ, у 206 паціснтів (63 %) тривалість nepmoï ремісії становила < 12 місяців i 55 паціснтів (17 %) перенесли ТГСК до початку отримання препарату Беспонза a6o хіміотерапїі, обраної на розсуд дослідника. Паціснтів розподіляли на дві групи так, щоб обидві групи були збалансовані за характеристиками втідного рівня та статусом захворювання.

Yci паціенти, які підлягали оцінці, мали В-клітинний ГЛЛ із клітин-попередників з експресіею CD22, водночас в й 90 % паціснтів, які підлягали оцінці, було виявлено й 70 % СD22- позитивних лейкозних бластів до початку лікування, що визначалося в центральній пабораторїі за допомогою проточної цитометріі.

Ефективність препарату Беспонза визначали з огляду на показник повної ремісіі (ПР), тривалість ПР, а також частку ПР із негативним показником мінімальної резидуальної хвороби (MPX) (< 1 ^ 10 клітин кісткового мозку з ядрами за допомогою проточної цитометрЁі) у перюих 218 рандомізованих паціснтів. Показники ПР, тривалості ремісіі (TP) i MPX у пертих 218 рандомізованих паціснтів відповідали цим показникам у інших 326 рандомізованих паціентів.

Серед перюих 218 рандомізовант паціентів у гpyпi препарату Беспонза ПР/ПРн у циклах 1 та 2 досягли 64/88 (73 %) i 21/88 (24 %) паціснтів із відповіддю згідно з EAC, відповідно, у гpyпi хіміотерапіі, обраної на розсуд дослідника, ПР/ПРн у циклах 1 та 2 досягли 29/32 (91 %) i 1/32 (3 %) паціентів із відповіддю згідно з EAC.

У таблиці 1 наведено результати щодо ефективності, отримані в цьому дослідженні.

Таблиця 1. Результати щодо ефективності, що були зареестровані в паціентів із рецидивуючим a6o рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників, які отримували препарат Беспонза a6o хіміотерапііо, обрану на розсј дос-їдника (FLAG, MXN/Ara-C a6o HIDAC)


	Беспонза (N = 109)	HIDAC, FLAG a6o MXN/Ara-C (N = 109)		Беспонза (N = 109)	HIDAC, FLAG a6o MXN/Ara-C IN = 109)	Беспонза (N = 109)	HIDAC, FLAG afio h4XN/Ara-C (N = 109)
Паціснтн з відпо	віддю (ПР/ПРн	)
n(%)	39(35,8)	19(17,4) 49(45,0)			13(11,9)	88(80,7)	32 (29,4)
[95%-вий Дl]	[26,8—45,5]	[10,8—25,9] [35,4—54,8]			[6,5—19,5]	[72,1—87,7]	[21,0—38,8]
р-значення"						<	0,0001

N	39	18	1	45	14	84	32
Медіана, міс.	8,0	4,9		4,6	2,9	5,4	3,5
[95%-вий ДІ]	[4,9—10,4]	[2,9—7,2]		[3,7—5,7]	[0,6—5,7]	[4,2—8,0]	[2,9-6,61
Негативний пок	азник МРЗ^
п	35	6	\|	34	3	69	9
Частота’ (%)	35/39 (89,7)	6/19 (31,6)		34/49 (69,4)	3/13 (23,1)	69/88 (78,4)	9/32 (28,1)
[95%-вий Дlj	[75,8—97,1]	[12,6›-56,6]		[54,6-81,71	f5,0—53,8]	[68,4—86,5]	[13,7—46,7]

Скорояення: ДІ — довіряий інтервал; ПР — повна ремісія; ПРн — повна ремісія з неповним гематологіяним відновленням; TP — тривалість ремісії; EAC — Комітет з експертної оцінки кінцевих тояок; FLAG — флударабін + цитарабін + гранулоцитарний колоніестимулюючий фактор; HIDAC — іщтарабін у високих дозах; BP — віднотення ризиків; MPX — вимірюване залиигкове захворювання; MXN/AraC — мітоксантрон + цитарабін; N/n — кількість паціситів; ЗВ — загальна виживаність; ВБП — виживаність без прогресування.

а за оцінкою EAC визначасться як кількість бластів у кістковому мозку < 5 % та відсутність лейкозних

бластів у периферичній крові, повне відновлення показників перифери'зної крові (тромбощіти й 100 • 10⁹/л i AKH й 1 • 10’/л) i зникяенвя екптрамедулярного захворювання.

6 ПРн за оцінкою EAC визначаегься як кілъкість бпастів у кістковому мозку < 5 % та відсутність яейкозних бластів у периферіюній крові, відновлення показників периферичної крові (тромбоцити < 100 • 10’/л та (a6o) AKH < 1 ^ 10’/л) i зникнення екстрамедулярного захворювання.

" Односторонне р-значення, розраховане за критеріем xi-квадрату.

TP, визна'тена в більш пізній момент завершення збору даних, ніж ПР/ПРн, визначали для паціентів, які досягли ПР/ПРн за оцінкою дослідника, як час з моменту реестрацlі першої відповіді ПР° a6o ПРгб за оцінкою дослідника до моменту явища ВБП a6o дати цензурування, якщо жодних явищ ВБП не було зареестровано.

^ Негативний показник MPX визначали за допомогою проточної цитометрїі, якщо кількість лейкозних клітин стаповила < 1 ^ 10a(< 0,01 %) від клітин кісткового мозку з ядрами.

Частота визнаяалася як кількість пацісітгів, які досягли негативного показника MPX, поділена на кількість паціентів, які досягли показника ПР/ПРн за оцінкою EAC.

Серед nepmm 218 рандомізованих паціентів за оцінкою EAC у гpyпi препарату Беспонза 32/109 паціснтів (29 %) досягли повної ремісіі з неповним гематологічним відновленням(ПРн; що визначалася як рівень бластів у кістковому мозку < 5 %, AKH > 0,5 ^ 10⁹/л i кількість

тромбоцитів > 50 ^ 109/л, але не відповідала критеріям повного відновлення за всіма

показниками периферичної крові) проти 6/109 паціентів (6 %) у гpyпi хіміотерапії, обраної на розсуд доспідника, та в гpyпi препарату Беспонза 71/109 паціснтів (65 %) досягли ПР/ПРн проти 25/109 паціентів (23 %) у гpyпi хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника.

У цілому ТГСК після лікування проводилася в 79/164 паціентів (48 %) у гpyпi препарату Беспонза та в 35/162 паціентів (22 %) у гpyпi хіміотерапіі, яка обиралася на розсуд дослідника. Фармакокінетика

Середнс значення Сми інотузумабу озогаміцину становило 308 нг/мл. Середне змодельоване загальне значення AUC на цикл становило 100 000 нг•год/мл. У паціентів з рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ вплив у рівноважному стані було досягнуто до циклу 4. Після багаторазового введення препарату до циклу 4 відмічено 5,3-кратне накопичення інотузумабу озогаміцину.

4 19

Розподіл

N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид приблизно на 97 % зв'язусться з білками плазми людини in vitro. У людини загальний обсяг розподілу інотузумабу озогаміцину становив приблизно 12 л.

Виведеіттія

Фармакокінетика іпотузумабу озогаміцииу була добре описана двокомпартментною моделлю з лінійними та залежними від часу компонентами кліренсу. У 234 паціснтів з рецидивуючим a6o рефрактерним ГЛЈІ кліренс інотузумабу озогаміцину в рівноважному стані становив 0,0333 л/год, а кінцевий період напіввиведення (Т/,) становив 12,3 дня. Після багаторазового введення препарату до циклу 4 відмічено 5,3-кратне накопичення інотузумабу озогаміцмну.

Метаболізм

In vitro N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид переважно метаболізувався юляхом неферментного розщеплення. У людини сироваткові рівні N-ацетил-гамма-каліхеаміцину диметилгідразиду зазвичай знаходилися нижче межі кількісного визнаиення.

Особливі гпупи пагtіентів

Вплив внугрітніх факторів на фармакокінетику інотузумабу озогаміцину оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу (якідо не було інюих вимог). Вік (від 18 до 92 років), стать i расова приналежністъ (азіати та неазіати (европеоїдна paca, негроїдна paca, paca не встановлена)) не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику інотузумабу озогаміцину. Було виявлено, що площа поверхні тіла значним чином впливае на розподіл інотузумабу озогаміцину. Дози препарату Беспонза визначали з огляду на площу поверхні тіла (див. розділ «СПОсіб застосувания та дози»).

Паціенти з порутенням фvнкціі нирок

Кліренс інотузумабу озогаміцииу в паціснтів з порутенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну (CLX,; на основі формули Кокрофта — Голта] 6389 мл/хв; п = 237), порутенням функцїі нирок помірного ступеня (CL« ЗА—59 мл/хв; п = 122), a6o порушенням функцїі нирок тяжкого ступеня (CLXX 15—29 мл/хв; п = 4) був подібним до показників кліренсу в паціснтів із нормальною функціею нирок (CLcr Й 90 мл/хв; п = 402). Безпека та ефективність інотузумабу озогаміцину в паціентів із термінальною стадію ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі (a6o ні), не були встановлені.

Паиіfiнти 3 порvіценнями функції пеяінки

Кліренс інотузумабу озогаміцину в паціснтів із порутенням функціі печінки легкого ступеня (рівень загального білірубіну й BMH, а рівень ACT > BMH, a6o рівень загального білірубіну

> 1,0—1,5 х BMH i будь-який показник рівня ACT; п = 150) був подібним до кліренсу в

паціснтів із нормальною функціею печінки (рівень загального білірубіну/ACT 5 BMH; п = 611). Даних щодо паціснтів із поруиlенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня (рівень загального білірубіну > 1,5 BMH) недостатньо.

В а мо ія ін м ка к и оба и

Вплив метаболічwих шляхів i комплексів транспортерів на npenapam Беспонза

N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид — це субстрат Р-глікопротеїну (P-gp).

Вплив npenapamy Бecnoиsa на метаgолічні шляхи та комплекса транспортерів

У клінічно значущих концентраціях N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідраэид мав низький потенціал зазначених нижче взасмодій:

Інгібування ферментівцитохромуP450 (CYP 450): CYP1A2, СУР2Вб, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i СУРЗА4/5;
CYP1A2, СУР2Вб i СУРЗА4;
/нзібЈвтінлферментівуридиндифосфат-глюкуронілтрансферази(УДФ-ГТ):UGTIA1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7;
Інгібування транспортерів лікарських засобів: P-gp, білок резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортери органічних аніонів (OAT)1 та ОАТЗ, транспортер органічних катіонів (OCT)2, транспортні поліпептиди органічних аніонів (OATP)1B1 та OATP1B 3.

У клінічно значущlт концентраціях інотузумаб озогаміцин маВ Нl4ЗЬКИй потенціал зазначентіх нижче взасмодій:

#20

CYP lA2, СУР2Аб, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i СУРЗА4/5;
CYP1A2, CYP2B6 i СУРЗА4.

Клінічні характеристики.

Препарат Беспонза показаний для лікування дорослих паціснтів із рецидивуючим a6o рефрактерним В-клітинним гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЈІ) із клітин-попередників.

Протипоназання.

Особпиві заходи безпени.

Беспонза — цитотоксичний препарат. Слід дотримуватися застосовних особливих процедур поводження з препаратом i його утилізацїі.

Взаемодія з іншими пікарськими засобами та інші види взаемодій.

Пре арати, go подовжують іятепвал QT

При одночасному застосуванні Беспонза та препаратів, що подовжують інтервал QT a6o спричиняють веретеноподібну юлуночкову пароксизмальну тахікардію, може підвиідуватися ризик клінічно значугqого подовження інтервалу QTc (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Під час лікування препаратом Беспонза припиніть супутне лікування a6o перейдіть на інюі препарати, що не подовжують Интервал QT/QTc. Коли не можна уникнути супутнього застосування з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT/QTc, необхідно виконати ЕКГ i визначити рівень електролітів до початку лікування, після початку застосування будь-яког.о лікарського засоfiу,.що подовжуе Интервал QTc, а також періодично повторювати ці обстеження за клінічними показаннями під час лікування (див. розділ

«Особливості застосування»).

Осоdяивості застосування.

Гепатотоксичність. зокрема веиооклю вна хвороба (BOX е ін и також вірома я5

‹СИ HЛDOM СИ ГVПОЇДБ-ЈЬНОЇ обСТЈЭ VK U Hïl)

У дослідженні ШO-VATE ALL гепатотоксичністъ, зокрема BOX тяжкого ступеня, BOX, що становить загрозу для життя та в деяких випадках летальна BOX печінки, була виявлена під час a6o після лікування a6o після ТГСК після завершения лікування у 23/164 паціснтів (14 %) у гpyпi Беспонза. Випадки BOX ресструвалися протягом 56 днів після введення останньої дози препарату a6o під час подальтого спостереження без проведения ТГСК. Медіанний час від переходу на ТГСК до виникнення BOX становив 15 днів (діапазон: 3—57 днів). BOX була зареестрована у 18/79 паціснтів (23 %), які отримували препарат Беспонза, та яким надалі була проведена ТГСК, а також серед ycix 164 паціснтів, які отримували лікування, BOX була заресстрована у 5/164 паціентів (3 %) під час лікування препаратом Беспонза a6o під час подальшого спостереження без проведення ТГСК.

Більт високий ризик BOX спостерігався в паціентів, які пройюли ТГСК після лікування препаратом Беспонза; у паціснтів, для яких використовувався режим кондиціювання перед ТГСК, що включас застосування 2 алкілювальних препаратів (наприклад, бусульфану в комбінаціі з іншими алкілювальними препаратами) та останнім перед ТГСК вимірюваним рівнем білірубіну, що дорівнюс a6o перевищус BMH, спостерігався (значущий рівень кореляцп) підвищений ризик BOX. Іншими факторами ризику BOX у паціентів, які отримували лікування препаратом Беспонза, буля такі: наявні a6o перенесені захворювання печінки, неренесена ТГСК, більш старший вік, подальше застосування терапії «порятунку» та більта кількість циклів лікування. У паціентів, у яких у минулому спостерігалася BOX a6o с серйозні захворювання печінки (наприклад, цироз, вузлова регенеративна гіперплазія, активний гепатит), може бути підвищений ризик погірюення перебігу захворювання печінки, зокрема розвитку BOX після лікування препаратом Беспонза.

Потрібен ретельний моніторинг на наявність ознак i симптомів BOX; вони можуть включати підвищення рівня загального білірубіну, гепатомегалію (може супроводжуватися болісним синдромом), швидкий набір маси тіла та асцит. У зв'язку з ризиком розвитку BOX для паціентів, яким планусться виконання ТГСК, рекомендована тривалість лікування препаратом Беспонза становить 2 цикли; третій цикл терапії може буги призначений тим паціентам, у яких не було досягнуго ПР a6o ПРн та не досягнуто негативного показника MP3 після 2-го циклу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У паціентів, яким надалі виконуватиметься ТГСК, рекомендуеться ретельно контролювати біохімічні показники функціі печініш протягом nepmoro місяця після ТГСК, а потім piдme, згідно зі стандартною медичною практикою.

В дослідженні ШO-VATE ALL у паціснтів спостерігалося підвищення рівня біохімічних показників функції печінки. Підвищення рівня ACT, АЛТ i загального білірубіну 3-го/4-го ступеня було заресстровано в 7/160 (4 %), 7/161 (4 %) i 8/161 (5 %) паціснтів, відповідно.

У всіх паціснтів слід здійснювати моніторинг біохімічних показників функціі печінки, зокрема ACT, AJIT, загального білірубіну та пужної фосфатази, до та після введення кожної дози препарату Беспонза. При підвищенні рівня біохімічних показників функції печінки може знадобитися переривання введення, зниження дози a6o повне припинення лікування препаратом Беспонза (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пi пвитений ризик безрецидивної смертності після трапсплантаіlії гемопоетичних осво

У дослідженні INO-VATE ALL у паціснтів, які отримували препарат Беспонза показник безрецидивної смертності після ТГСК був виідим, ніж у гpyпi хіміотерапіі, яка обиралася на розсуд дослідника, mo призвело до більт високого показника смертності після ТГСК на день 100.

У цілому ТГСК після лікування проводилася в 79/164 паціентів (48 %) у гpyпi препарату Беспонза та в 35/162 паціснтів (22 %) у гpyпi хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника. Показник безрецидивної смертності піспя ТГСК становив 31/79 (39 %) i 8/35 (23 %) у гpyпi препарату Беспонза та в гpyпi хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника, відповідно.

У гpyпi препарату Беспонза найпоюиреніюими причинами безрецидивної смертності після ТГСК були BOX та інфекції. П'ять із 18 випадків BOX, зареестрованих після ТГСК, були леталъними. У гpyпi препарату Беспонза серед паціснтів із BOX на момент ресстрації летального результату 6 паціентів померли через поліорганну недостатність (ПOH) a6o інфекцію (3 паціенти померли через ПOH, 2 паціенти — через інфекцію, 1 паціснт — через ПOH та інфекцію).

Необхідно здійснювати ретельний моніторинг щодо появи токсичних реакцій після ТГСК, зокрема ознак i симптомів інфекції та BOX (див. розділ «Особливості застосування»).

Міелосvпресія

У дослідженні INO-VATE ALL у паціснтів, які приймали препарат Беспонза були заресстровані випадки міслосупресії (див. розділ «Іlобічні реакцГі»).

Тромбоцитопенія та нейтропенія були зареестровані у 83/164 паціентів (51 %) та 81/164 паціентів (49 %), відповідно. Тромбоцитопенія 3-го ступеня та нейтропенія були зареестровані у 23/164 паціентів (14 %) та 33/164 паціентів (20 %), відповідно. Тромбоцитопенія 4-го ступеня та нейтропенія були зареестровані в 46/164 паціентів (28 %) та 45/164 паціснтів (27 %), відповідно. Фебрильна нейтропенія, зокрема така, що може становити загрозу для життя, була заресстрована в 43/164 паціентів (26 %). У паціснтів, які досягли показника ПР a6o ПРн на момент заверюення лікування, відновлення кількості тромбоцитів до > 50 000/мм' спостерігалося через 45 днів після введення останньої дози, у 15/164 паціентів (9 %), які отримували препарат Беспонза, та в 3/162 паціснтів (2 %) у гpyпi хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника, відповідно.

У паціентів, які отримували препарат Беспонза, були зареестровані ускладнення, пов’язані з міелосупресіею (зокрема інфекцїі та явища кровотечі/крововиливу) (див. розділ «Побічні реакції»). Інфекціі, зокрема серйозні інфекції, деякі з яких становили загрозу для життя a6o мали леталыlий результат, були зареестровані в 79/164 паціснтів (48 %). Інфекціі з летальним результатом, зокрема пневмонія, нейтропенічний сепсис, сепсис, септичний шок i

псевдомональний сепсис, були заресстровані у 8/164 паціснтів (5 %). Були зареестровані випадки бактеріальної, вірусної та грибкової інфекцій.

Випадки крововиливу були зареестровані в 54/164 паціентів (33 %). Випадки крововиливу 3- го a6o 4-ro ступеня були заресстровані у 8/164 паціентів (5 %). У 1/164 паціентів (1 %) був заресстрований один вяпадок крововиливу (внутріюньочеревна кровотеча) 5-ro ступеня (летальний). Найбільш частим явищем крововиливу була носова кровотеча, яка була зареестрована в 24/164 паціентів (15 %).

Під час лікування препаратом Беспонза слід перевіряти показники загального аналізу крові перед кожним введенням препарату та спостерігати за паціентами щодо появи ознак i симптомів інфекції, кровотечі/крововиливу та інтих ознак міелосупресії. За потреби необхідно починати введення профілактичних протиінфекційних препаратів i проводили контрольні аналізи під час та після лікування препаратом Беспонза. При лікуванні тяжкої інфекцГі, кровотечі/крововиливу a6o інюих наслідків міслосупресіі, зокрема тяжкої нейтропенїі a6o тромбоцитопенїі, може виникнути потреба перервати лікування, знизити дозу a6o повністю припинчти лікування препаратом Беспонза (див. розділ «Спосіб застосування та

Інf›vзійні peaкitfi

У дослідженні INO-VATE ALL у паціснтів, які приймали препарат Беспонза були зареестровані випадки інфузійних реакцій. Інфузійні реакції (в ycix випадках 2-ro ступеня) були заресстровані в 4/164 паціснтів (2 %). Інфузійні реакції переважно виникали в циклі 1 i через короткий час після завершення інфузїї препарату Беспонза та зникали спонтанно a6o після відповідного лікування.

До введення препарату необхідна премедикація кортикостероїдами, жарознижувальними та антигістамінними препаратами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Необхідно здійснювати ретельний моніторинг паціснтів під час i протягом 1 години після завершення інфузії щодо появи інфузійних реаіщій, зокрема таких симптомів, як підвищена температура тіла, озноб, висип i проблема з диханням. При появі інфузійної реакціі необхідно перервати інфузію та розпочати відповідне медикаментозне лікування. Залежно від тяжкості інфузійної реакції слід розглянути питання про припинення інфузїі a6o припинення введення стероїдів a6o антигістамінних препаратів. При тяжких інфузійних реакціях a6o таких, що становлять загрозу для життя, лікування препаратом Беспонза мае бути повністю припинено (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтерваігу ОТ

У дослідженні ШO-VATE ALL подовження інтервалу QT з поправкою на частоту серцевих скорочень за формулою Фрідерічіа (QTcF) й 60 мсек від вихідного рівня було заресстровано в 4/162 паціснтів (3 %). У жодного з паціснтів не було зареестровано збільтення значень інтервалу QTcF > 500 мсек (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Подовження інтервалу QT 2-гo ступеня тяжкості було зареестровано у 2/164 паціснтів (1 %). Подовження інтервалу QT й 3-го ступеня тяжкості a6o випадків веретеноподібної тлуночкової пароксизмальної тахікардіі не було заресстровано в жодного з паціентів (див. розділ «Побічні реакцїі»).

У паціентів зі схильністю до подовження корегованого інтервалу QT (QTc), які приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT (див. розділ «Взасмодія з інюими лікарськими засобами та iнmi види взасмодій»), а також у паціснтів з електролітним дисбалансом (див. розділ «Взаемодія з інтими лікарськими засобами та iнmi види взаемодій»), препарат Беспонза слід застосовувати з обережністю. До початку лікування, після початку застосування будь-якого препарату, що подовжуе інтервал QTc, необхідно виконувати електрокардіографію (ЕКГ) та визначати рівень електролітів, а також повторювати ці обстежения за клінічними показаннями впродовж лікування (див. розділи «Взаемодія з інтими лікарськими засобами та інші види взаемодій», «Фармакологічні властивості»).

Емfiріофеталыіа токсичнісз ь

Зважаючи на особливості механізму дії та результати досліджень на тваринах, препарат Беспонза може спричинити ткідливий вплив на плід у разі застосування у вагітної жінки. У ході досліджень на тваринах інотузумаб озогаміцин спричинив ембріофетальну токсичність,

починаючи з дози, вплив якої був приблизно 0,4-кратним до впливу максимальної рекомендованої дози в людини на основі значень площі під кривою залежності концентрацн від часу (AUC). Слід рекомендувати жінкам, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепціі протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменше протягом 8 місяців після останньоі’ дози препарату Беспонза. Слід рекомендувати чоловікам з партнерками, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепціі протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменте протягом 5 місяців після останньої дози препарату Беспонза. Слід попередити вагітних жінок про потенційний ризик для плоду. Слід рекомендувати жінкам звернутися до їхнього лікаря в разі вагітності a6o підозри на вагітність протягом курсу лікування препаратом Беспонза (див. розділи «Застосування у період вагітності a6o годування груддю», «Фармакологічні властивості»).

Особливі гnvпи паціентів

Паціснти літнього віку

У дослідженні INO-VATE ALL вік 30/164 Іlаціентів (18 %), хкі отримували препарат Беспонза, становив й 65 років. Різниця у відповіді серед паціентів cтapmoro та молодшого віку була відсутня.

3 огляду на популяційний фармакокінетичний аналіз із 765 паціентами на основі віку не потрібна жодна корекція початкової дози препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функці“і печінки

3 огляду на популяційний фармакокінетичний аналіз кліренс інотузумабу озогаміцину в паціснтів із порутенням функціі печінки легкого ступеня (рівень загального білірубіну й BMH, а рівень ACT > BMH, a6o рівень загального білірубіну > 1,0—1,5 ^ BMH i будь-який показник рівня ACT; п = 150) був подібним до кліренсу в паціснтів із нормальною фуніщісю печінки (рівень загального білірубіну/ACT й BMH; п = 611). У паціснтів із порутенням фуніщїі печінки помірного (рівень загального білірубіну > 1,5—3 ^ BMH i будь-який показник рівня ACT; п = 3) та тяжкого ступеня (рівень загального білірубіну > 3 ^ BMH i будь-який показник рівня ACT; п = 1), не було виявлено снижения кліренсу інотузумабу озогаміцину (див. розділ

«Фармакологічні властивості»).

Коригувати початкову дозу при введенні препарату Беспонза паціснтам із рівнем загального білірубіну < 1,5 ^ BMH i рівнем ACT/АЛТ й 2,5 х BMH не потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо безпечності застосування препарату в паціентів із рівнем загального білірубіну > 1,5 ^ BMH i (a6o) рівнем ACT/АЛТ > 2,5 ^ BMH до введення препарату с обмеженими. Тимчасове припинення застосування препарату до зниження рівня загального білірубіну до показника й 1,5 ^ ВГН i рівня ACT/AJIT до показника й 2,5 ^ ВГН перед уведениям кожної дози, якідо підвищення зазначених показників не обумовлене синдромом Жильбера a6o гемолізом. Повне припинення лікування, якщо рівень загального білірубіну не знижуеться до показника й 1,5 ^ ВГН a6o рівень ACT/АЛТ до показника й 2,5 ^ ВГН (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Безпечність та ефективність препарату Беспонза для паціснтів дитячого віку не були встановлені.

Застосування у період вагітності a6o годування груддю.

Вагітність

Огляд інформаціі’ стосовно ризиків

Зважаючи на особливості механізму діі та результате досліджень на тваринах (див. розділ

«Фармакологічні властивості»), препарат Беспонза може спричинити ткідливий вплив на плід у разі застосування у вагітної жінки. На сьогодні відсутні дані про застосування препарату Беспонза у вагітних жінок, тому наразі неможливо надати інформацію про пов’язаНий з препаратом ризик розвитку тяжких вроджених дефектів i викидня. У процесі досліджень смбріофстального розвитку в ппцюків інотузумаб озогаміциІl спртгlинив ембріофетальну токсичністъ, коли системний вплив на материнський організм був й 0,4-кратним до впливу максимальной рекомендованої дози в людей на основі значень AUC (див. підрозділ «Дані»).

У разі застосування цього препарату під час вагітності a6o в разі вагітності паціентки під час застосування цього препарату слід попередити паціснтку про потенційний ртик для плоду. Несприятливі результати вагітності трапляються незалежно від стану здоров’я матері a6o застосування лікарських засобів. Очікуваний фоновий ризик розвитку тяжких вроджених дефектів i викядня для зазначеної популяціі невідомий. У загальній гpyпi паціснтів у США очікуваний фоновий ризик розвитку значних вроджених дефектів i викидня в разі клінічно підтвердженої вагітності становить 2—4 % та 15—20 %, відповідно.

Дані, отримані на тваринах

У процесі доспіджень ембріофптального розвитку на паціоках вагіті4ИМ ОСОбинам щодня внутріівньовенно вводили інотузуыаб озогаміцію у дозах до 0,36 мг/м² на добу протягом періоду органогенезу. Ембріофетальма токсичність, зокрема посилення резорбціі та затримка росту плода, що підтверджусться зниженням живої маси плоду та затримкою осифікаціі скелета, спостерігалася при застосуванні препарату в дозі й 0,11 мг/м² (що приблизно в 2 рази перевищуе вплив максимальной рекомендованої дози в людини на основі значень AUC). Затримка росту плоду також спостерігалася при застосуваині препарату в дозі 0,04 мг/м° (iqo приблизно в 0,4 рази перевиідуе вппив максимальної рекомендованої дози в людини на основі значень AUC).

У дослідженні ембріофетального розвитку на кролях вагітним особинам протягом періоду органогенозу вводили добові внугрітньовенні дози до 0,15 мг/U (що приблмзно в 3 рази перевищуе вплив максимальної рекомеlздоваtіої дози в людини на основі значень AUC). При застосуванні препарату в дозі 0,15 мг/м² спостерігалася незнаяна токсична дія на материнський організм, при цьому будь-який вплив на розвиток ембріона та плоду був відсутній.

вГау

Огляд інформаціі’ стосовно ризиків

На сьогоднітній день відсутні дані про присутність інотузумабу озогаміцину a6o його метаболітів у грудному молоці жінок, вплив на немовлят, яких годують груддю, або вплив на вироблення молока. Через можливе виникнення побічпих реакцій у немовлят, яких годують груддю, жінкам слід рекомендувати не годувати груддю протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменте протягом 2 місяців після останньої дози.

Застосvвання в жінок та чоловікія зі збереженоіо репродуктивною фvнкцісю

Тест на вагітність

Зважаючи на особливості механізму діі та результати досліджень на тваринах, препарат Беспонза може спричинити ткідливий вплив на плід у разі застосування у вагітної жінки. До початку лікування препаратом Беспонза необхідно переконатися, що всі жінки, які здатні завагітніти, мають пегативний результат тесту на вагітність.

Контоацепція

ЖJнкu

Слід рекомендувати жінкам, які здатні завагітніти, уникати вагітності протягом курсу лікування препаратом Беспонза. Слід рекомендувати жінкам, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепції протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменте протягом 8 місяців після останньої дози.

Чоповіки

Спід рекомендувати чоловікам з партнерками, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепції протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменюе протягом 5 місяців після останньої дози.

Безпліддя

Жінки

За результатами досліджень на тваринах препарат Бсспонза може впливати на фертилшlість жінок із репродуктивним потенціалом.

Уоловіки

За результатами досліджень на тваринах препарат Беспонза може впливати на фертильність чоловіків зі збереженою репродуктивною фуніщіею.

Здатністъ впливати на швидністъ реакціі’ при керуванні автотранспортом a6o іншими механізмами.

Беспонза мас помірний вплив на швидкість реаіщїі при керуванні автотранспортом a6o роботі з інюими механізмами. Під час лікування препаратом Беспонза паціенти можуть відчувати втому (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід бути обережними при керуванні автотранспортом a6o роботі з інтими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендоване дозування

Перед кожним введенням препарату необхідна премедикація (див.розділ «Спосіб застосуваннятадози.Рекомендованапремедикаціятациторедукція»).
становить 1,8 мг/м² на цикл, яку вводять у 3 прийоми в день 1 (0,8 мг/м²), день 8 (0,5 мг/м²) i день 15 (0,5 мг/м²). Цикл 1 тривае 3 тижні, але його можна продовжити до 4 тижнів, якто паціснт досягас показника повної ремісії a6o повної ремісїі з меповним гематологічним відновленням , та (a6o) щоб він міг відновитися після токсичного ВплиВу.
наступних циклів:
Для паціентів, які досягли показника ПР a6o ПРн рекомендована загальна доза препарату Беспонза становить 1,5мг/м² на цикл, яку вводять у 3прийоми в день1

АБО

Для паціснтів, які не досягли показника ПР a6o ПРн рекомендована загальна доза препарату Беспонза становить 1,8мг/м² на цикл, яку вводять у 3прийоми в день1
паціентів, які с кандидатами для трансплантацїі гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), рекомендована тривалість лікування препаратом Беспонза становить 2 цикли. Для паціснтів, які не досягли негативного показника ПР a6o ПРн та мінімальної резидуальної хвороби (MPX) після 2 циклів, можна розглянути можливість застосування третього циклу (див. розділ «Особливості застосування»).
Паціентам, які не е кандидатами на ТГСК, можна призначити додаткові цикли лікування (щонайбільюе 6).

У таблиці 2 наведені рекомендовані схеми дозування.

Таблиця 2. Схема дозування для іцtклу 1 та всіх наступних циклів залежно від відповіді на терапію

	День 1	День 8^a	День 15^a
Схема дозування для циклу 1
Yci паціенти:
Доза'	0,8 мг/м‘	0,5 мг/м²	0,5 мг/м²
Тривалість циклу	21 день"
Схема дозування для наступних циклів залежно від відповіді на лікування
Паціенти. які досягли показника ПР’ a6o ПРн^:
Доза'	0,5 мг/м²	0,5 мг/м²	0,5 мг/м‘
Тривалість циклу	28 дніве
Паціенти, які не досягли показника ПР’ a6o ПРн^:
Доза'	0,8 мг/м²	0,5 мг/м²	0,5 мг/м²
Тривалість циклу	28 дніве

Скорояення: ПР — повна ремісія; ПРн — повна ремісія з неповним гематологічним відновленням. а + 2 дні (мінімум 6 днів між введеннями).

6 Дозу визначають з огляду на плоіду поверхні тіла паціснта (32)a

" Для паціснтів, які досягли показника ПР a6o ПРн, та (a6o) щоб паціснти могли відновитися після токсичного впливу, тривалість циклу може бути продовжена до 28 днів (тобто 7-денна перерва в лікуванні, попинаюяи з дня 21).

визначасться як кількість бластів у кіптковому мозку < 5 % та відсутність лейкозних бластів у

периферичній крові, відновлення показників периферичної крові (тромбоцити < 100 ^ 10⁹/л та (a6o) AKH

< 1 ^ 10⁹/л)i зникнення екстрамедулярного захворювання.

перерва в лікуванні, пояинаюяи з дня 21.

Рекомендована премедикація та циторедукція

введення препарату рекомендовано проводили премедикацію кортикостероїдами, жарознижувальними та антигістамінними препаратами. Під час інфузїі i протягом 1 години після ïf заверюення за паціентами необхідно спостерігати щодо появи симптомів інфузійних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Для паціснтів із лімфобластами, що циркулюють у периферичній крові, перед стероїдів i(a6o) вінкристину, поки рівень бластів у периферичній крові не досягне 10000/мм³a6oнеопуститься нижчецьогопоказника.

Корекція дози

Дозу препарату Беспонза слід змінювати за наявності токсичних реакцій (див. таблиці 3—5). Тимчасове припинення застосувания препарату Беспонза в процесі циклу лікування (тобто дні 8 i (a6o) 15) через нейтропенію a6o тромбоцитопенію не потрібне, проте тимчасове припинення застосування препарату в процесі циклу рекомендуеться при негематологічних токсичнт реакціях. Якщо дозу препарату Беспонза знижують через опосередковану цим препаратом токсичність, ïï не можна підвиідувати повторно.

Таблиця 3. Корекція дози препарату Беспонза при гематологічних ТОКсИЧНих рсакціях

Критерії	Корекція дози препарату Беспонза
Акщо до початку лікування препаратом Беспонза AKH становила й 1 • 10⁹/л	Якщо AKH знижуеться, слід утриматися від проведення наступного циклу лікування до відновлення AKH до рівня й 1 ^ 10 /л. Якщо AKH залиюаеться на низькому рівні довюе 28 днів i е підозра, що це пов'язано з лікуванням препаратом Беспонза, лікування слід припинити.
Якщо до початку лікування препаратом Беспонза кількість тромбоцитів становила й 50 ^ 10 /л^	Якщо кількість тромбоцитів знижуеться, слід утриматися від проведення иаступного циклу JIlK DhHHя до відновлення кількості тромбоцитів до показника й 50 ^ 10⁹/л‘. Якщо кільгістъ тромбоцитів залишаеться на низькому рівні довше 28 днів i с підозра, що це пов'язано з лікуванням препаратом Беспонза, лікування препаратом Беспонза слід припинити.
Якщо до початку лікування препаратом Беспонза AKH становила < 1 ^ 10 /л i (a6o) кількість тромбоцигів становила < 50 ^ 10⁹/л	Якщо AKH i (a6o) кількість тромбоцитів знижуеться, то слід утриматися від проведення наступного циклу лікування до виникнення одного із наведеного нижче: a6o кількість тромбоцигів відновлюеться щонайменте до вихідних значень, що були до початку циклу; a6o AKH відновлюстьсядо показника й1^10⁹/л та кількість тромбоцитіввідновлюстьсядопокаэникай50^10⁹/л^а;a6o стабільний перебіг a6o поліпшення перебігу захворювання (на підставіостанньогодослідження кістковогомозку)тазпгіження AKH та кількості тромбоцитів вважасться зумовленим основним захворюванням (не вважаеться токсичною реакціею, обvмовленою застосуваннямпрепарату Беспонза).

Скорочення: AKH — абсолютна кількість нейтрофілів.

‘ Ц1ПЬ R1Uf’b ’f’]ЭtЗМЙОЦИ’l’ІВ, ЩtЗ BИKO]ЗИG’l‘OBJGIЬUЯ ЦіІЯ BИЗ Hif Ч OH НЯ UXОM И ДОЗ BëП НЯ, tH ІД BИЗ НёЧа’l‘И НR3ЫІИЖНО В tД

гемотрансфузій.

Таблице 4. Корекція дозн препарату Беспонза при негематологічних токсичных реакціях

Негематологічні токсичні реакції	Корекція дози
BOX a6o iнma гепатотоксичність тяжкого ступеня	Повне припинення застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Рівень загального білірубіну 1,5 ^ BMH a6o ACT/АЛТ > 2,5 ^ BMH	Тимчасове припинення застосування препарату до зниження lRiïЯ ЗЗГШlьного білірубіну до показника й 1,5 BMH i рівня ACT/АЛТ до показника 2,5 • BMH перед уведенням кожної дози, якщо підвищення зазначених показників не обумовлене синдромом Жильбера a6o гемолізом. Повне припинеиня ліі‹ування, якідо рівень загального білірубіну не знюкуетьея до показника S 1,5 • BMH a6o рівеііъ ACT/MIT до показника й 2,5 • BMH (дяв. розділ «Особливості застосування»).
Інфузійна реакція	Призупинити інфузію та забезпечити належне медикаментозне лікуваніія. Залежно від тяжкості інфузійної реакції слід розглянути питання про припинення інфузії a6o приппнеипя введення стероїдів a6o аіггигістамініятх препаратів. При тяжких інфуэійних реакціях a6o таких, що становлять загрозу для житт лікування мас бути повністю приттнено (див. розділ «Особливості застосування»).
Негематологічні токсичні реакціі ступеня тяжкості й 2^	Тимчасово припинити лікування до полегшення реакцїі до ступеня тяжкості 1 a6o до ступеня тяжкості, що був до початку лікування, перед Введенням кожної дози.

Скорояення: АЛТ — аланінамінотрансфераза; ACT — аспартатамінотрансфераза; BMH — верхня межа норми;

BOX — венооктозивна хвороба.

‘ Тяжкість реакцій визначали за допомогою Загальиих термінологічних критеріїв для побічиих явищ

Національного інституту онкології США (NCI CTCAE) вepcli 3.0.

Таблице 5. Корекція дози препарату Беспонза залежно від тривалості тимчасового приітинения лікування через негематологічні токсичні реакції

Тривалість тимчасового припинення лікування через	Корекція дози
Менюе 7 днів (у межах циклу)	Призупинення введення наступної дози (підтримка інтервалу не менюе 6 днів між дозами).
Більте a6o дорівнюе 7 дням	Пропущення наступної дози в межах ідіклу.
Більше a6o дорівнюс 14 дням	Після належного полегшення реаіщіі знижують загальну дозу на 25 % для наступтіого цивлу. Лкщо необхідна додаткова корекція дози, знижують кілъкість доз до 2 доз на цикл для наступних циклів. Якщо при зниженні загальної дози на 25 % з подальюим знижемням кількості доз до 2 доз на цикл паціснг не переносить препарат, то лікування повністю пpипиr[яютъ.
Більюе ніж 28 днів	Слід розглянути можливість повного припинення ліltування.

Інструкці'і’з відновлення, розведення та застосування

Відновлений i розведений розчин препарату Беспонза слід захищати від світла. Відновлений a6o розведений розчин не можна заморожувати.

Максимальний час від початку процедури відновлення до закінчення введення мас становити не більте 8 годин, а інтервал між процедурами відновлення та розведення — не більше 4 годин.

В іпиовлення:

Відновити вміст кожного флакону за допомогою 4 мл стерильної води для ін'скцій (Фарм. США) для досягнення концентрації 0,25 мг/мл препарату Беспонза та отримання об'ему 3,6 мл (0,9 мг).
Перевірити відновлений розчян на наявність твердит частинок i змііпі колъору. Відновлений роз mr пОвflнен прозорим a6o злегка каламугн‹ , безбарвним

Розведення:

Розрахувати необхідний об’смвідновленого розчяну для отримання відповідlіої дози з огляду на площу поверхні тіла паціснта. Узяти цей об'см з одного a6o декількох флаконів за допомогою шпрітца. Утилізувати весь незастосований ВіАновлений розчин препарату Беспонза, ідо запигвився у флаконі.
Додати відновлений розчин до іпфузійного контейнера, що містить 0,9 % розяин хлориду натрію для ін'екцій (Фарм. США) для отримання загального об'сму 50 мл. Рекомеітдоваяо використовувати інфузійний контейнер із попівінілхлориду (ПBX) (з ді(2-етилгексил)фталатом (ДЕГФ) a6o без ДЕГФ), поліолефіну (поліпропілен та/або поліетилен) a6o етиленвінілацетату (ЕВА).
Обережно перевернули інфузійний контейнер, щоб переміюати розведений розчин.НЕ СТРУШУВАТИ.

Введення:

Фільтрувати розведений розчин не потрібно. Однак, якщо розведений розчин фільтрусться, рекомендовано використовувати фільтри на основі поліефірсульфону (ПЕС), полівініліденфториду (ПВДФ), a6o гідроt§ільного полісульфону (ГПС). Не використовуйте фільтри з нейлону a6o суміюі складних ефірів целюлози (MCE).

» Розведений розчин уводять протягом 1 години зі ювидкістю 50 мл/год за кімнатної температури (від 20 до 25 °С). Рекомендовано використовувати інфузійні системи з ПBX (з ДЕГФ a6o без ДЕГФ), поліолефіну (поліпропілен та (a6o) поліетилен) a6o полібугадіену.

Заборонясться змішувати a6o одночасно вводити препарат Беспонза з іншими лікпрськими засобаміі.

Дані щодо терміну та умов зберігання для відновленого, розведеного розчину та застосування розчинів препарату Беспонза наведені в таблиці 6.

Табяиця 6. Час та умови зберlганн відновленого та розведеного розчину препарату Беспонза

Максимальний час з відновлення до закіичення введення препарату повинен становити < 8 година
Відновлений розчин	Розведепий розчин
Відновлений розчин	Після початку розвсдення	Введення
Препарат Беспонза	Використовувати	Якщо розведений розчин
не містить	розведений розчин слід	зберігасться в холодильнику
бактеріостатичних	негайно a6o після	(від 2 до 8 °С), йому слід дати
консервантів. Застосувати	зберігання за кімнатної	постояти за кімнатної температури
відновлений розчин	температури (від 20 до	(від 20 до 25 °С) приблизно
негайно a6o зберігати	25 °С) до 4 годин або	протягом 1 години перед
охолодженим за	зберігання в холодильнику	введенням. Застосовувати
'температури від 2 до 8 °С	(від 2 до 8 °С) до 3 годип.	розведеіНзй розчvін слід шляхом

до 4 годин. ЗАХНЩАТИ ВІД СВІТЛА. НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.

ЗАХИЩАТИ ВІД СВІТЛА. НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.

інфузїі протягом 8 годин після відновлення зі ювидкістю

50 мл/год за кімнатної температури (від 20 °С до 25 С). ЗАХИЩАТИ ВІД СВІТЛА.

" Інтервал між процедурами відновлення й розведення повинен становити не менше 4 годин.

Безпечність та ефективність препарату Беспонза для паціентів дитячого віку не були встановлені.

Мередозуааиня.

У клінічиих дослідженнт за участю паціентів із рецидивуіочим afio рефрактерним ГЛЈІ максимальна одноразова та багаторазова дози інотузщабу озогаміиііну етиновили 0,8 мг/м* та 1,8 мг/м² відповідно на цикл, розділених на 3 дози в Денъ 1 (0,8 мг/м²), 8 (0,5 мг/м²) i 15 (0,5 мг/м²) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передозування може призвести до побічних реакцій, які відповідають реакціям, що спостерігаються при застосуванні рекомендованої терапевтичної дози (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі передозування інфузію слід тимчасово припинити та спостерігати за станом паціснтів щодо токсичності з боку печінки та гематологічиої токсичності (дim. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід розглянуги можливість повторного застосуванпя препарату Беспонза у правильній терапевтичній дозі, коли всі токсичні ефекти зникнуть.

Побічні реакції’.

Наведені нижче побічні реакції більш детально розглядаються в інших розділах.

ризик безрецидивної смертності після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування в клінічних дослідженнях

Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, не можна безпосередньо порівнювати частоту виникнення побічних реаіtцій у клінічних дослідженнях одного преііарату з відповідним показником у кліпічних дослідженнях іншого препарату й очікувати такої ж частоти на практиці.

Побічні реакції, описані в цьому розділі, були заресстровані в 1 64 паціентів, які приймали препарат Беспонза, із рецидивуючим a6o рефрактерним ГЛЛ, RKi Ѕрали участь у рандомізованому дослідженні препарату Беспонза в порівнянні з хіміотерапіею, обраноіо на розсуд дослідиика (флударабін + цитарабін + гранулоцитарпий колоніестимулюючий фактор (FLAG), мітоксантрон + цитарабін (MXN/Ara-C) a6o цнтарабін у висоісих дозах (НШАС)) (дослідження INO-VATE ALL (NCT01564784)) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Серед 164 паціентів, які отримували препарат Беспонза, медіаннии вік становив 47 років (діапазон: 18—78 років), 56 % були чоловічої статі, 68 % раніюе вже отримували лікування з приводу ГЛЛ (одна схема), 31 % вже отримували дві схеми лікування, 68 % були свропеоїдної раси, 19 % — азіати, 2 % — негроїдної раси.

У паціентів, які отримували препарат Беспонза, медіана тривалості лікування становила 8,9 тижия (діапазон: 0,1—26,4 тижня), при цьому в кожного паціснта в середньому було розпочато 3 цикли лікування. У паціентів, які отримували хікtіотсрапію, обраііу на розсуд дослідника, медіана тривалості лікування склала 0.9 тіtжня (діапазон: 0,1—15,6 тижня). при цьо.му в кoztuoru націснта в середньому було розпочато 1 цнкл .чікуваіпіл.

lЈайЅілът часто (> 20 %) n8lJICHTi R, Які отртімували преі'іарат Беспонза, винvікалті такі пo6ічilі реакції як: тромбоцнтопеізія, ней гропенія, інфекції, анеміл, лейкопенія, підвнщена

втомлюваність, крововилив, пірексія, нудота, головний біль, фебрильна нейтропенія, підвищення рівня трансаміназ, біль у животі, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази та гіпербілірубінемія.

У паціентів, які отримували препарат Беспонза, найпотиреніюими (й 2 %) серйозними побічними реакціями були інфекція, фебрильна нейтропенія, крововмлив, біль у животі, пірексія, BOX i підвищена втомлюваність.

У паціснтів, які отримували препарат Беспонза, найпоюиреніюими (й 2 %) побічними рсакціями, про які повідомлялося як про при'юну повноз’П приітинетія лікування, були такі: інфекція (6 %), тромбоцктопенія (2 %), гіпербілірубінемія (2 %), підвшдення рівня трансаміназ (2 %) i крововилив (2 %); найfiільш частпми (> 5 %) побічними реакиіями, про які повідомлялося як про причину переривання введення препарату, були нейтропенія (17 %), інфекція (10 %), тромбоцитопенія (10 %), підвищения рівня трансаміназ (6 %) i фебрильна нейтропенія (5 %); а найбільт частями (й 1 %) побічними реакціями, про які повідомлялося як про причину зниження дози, були нейтропенія (1 %), тромбоцитопенія (1 %) та підвищення рівня трансаміназ (1 %).

BOX була заресстрована у 23/164 паціентів (14 %), яКі отримували Ilpeпapaт Беспонза, під час a6o після лікування a6o після ТГСК, яка проводилися після завертешія лікуваиня (див. розділ

«Особливості застосування»).

У таблиці 7 наведено побічні реакції з частотою й 10 %, що були заресстровані в паціснтів із рецидивуючим a6o рефрактерним ГЛЛ, які отримували препарат Беспонза a6o хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника.

Таблиця 7. Побічні реакції з частотою й 10 %‘, що були зареестровані в паціентів із рецидивуючим a6o рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників, які отримували препарат Беспонза a6o хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника (FLAG, MXN/Ara-C a6o НЮАС)

Система органів Побічна реакція	Беспонза (N = 164)		FLAG, MXN/Ara-C a6o HIDAC (N = 143')
	Yci ступені	й 3-го ступеня	Yci ступені	й 3-го ступеня
	0	° 0	0	0 0
Інфекції
Інфекція^	48	28	76	54
Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем
Тромбоцитопенія’	51	42	61	59
Нейтропеніл^	49	48	45	43
Анеміяе	36	24	59	47
Лейкопенія^	35	зЗ	43	42
Фебріlпьна нейтропенія	26	26	53	53
Лімфопенія’	18	16	27	26
Метаболічні та аліментарні розлади
Знпження агіетиту	12	1	13	2
Розлади з боку нервової системи
Гоповний біль'	28	2	27	1
Розлади з боку судин
Кровотеча"	33	5	28	5
Розлади з боку тлунково-кишгового тракту
нуу <*	31	2	46	0
Біль у животі‘	23	3	23	1
Діарея	17	1	38	1
Закреп	16	0	24	0
Блювання	15	1	24	0

СтоматиN	1	13	1	2	\| 26 \|	3
Розлади з боку гепатобіліарної системи
Гіпербілірубінемія	1	21	1	5	\| 17 \|	6
Загальні розлади та реакцїі в місці введення
Підвищена втомлюваність"		35	\|	5	\| 25 \|	3
Лихоманка		32	\|	3	\| 42 \|	6
Озноб	lll		1	0	1111	0
Лабораторні дослідження
Підвищення рівня трансаміназ"		26	\|	7	\| 13 \|	5
Підвищення рівня гама- глютамілтрансферази		21		10	8	4
Підвищення рівня лужної фосфатази	1	13	1	2	1 7 1	0

Побічні реакцlі вклюяали явища, що виникали після початку лікування з будь-якої пріюини в день 1 циклу 1 a6o пізніше впродовж 42 днів після введення останньої дози препарату Беспонза, але до початку протипухлинної терапії (зокрема ТГСК).

Переважні терміни були визначені за Медичним словником для регуляторної діяльності (MedDRA) версії 18.1. Ступінь тяжкості побічних реакцій визначали відповідно до NCI CTCAE версії 3.0.

Скорочення: ГЛЛ — гострий пімфобластний лейкоз; FLAG — флударабін + цитарабін + гранулоцитарний колонісстимулююяий фактор; HIDAC — цитарабін у високих дозах; ТГСК — трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин; MXN/Ara-C — мітоксантрон + цитарабін; N — кількість паціентів; NCI CTCAE — Загальні критеріі токпичності для побічних явищ Національного інституту раку.

' Додані побічні реакції тільки із частотою * 10 %, зареестровані в гpyпi препарату Беспонза.

6 19 паціснтів були розподілені в гpyпy FLAG, MXN/Ara-C a6o HIDAC ішіяхом рандомізації a6o не отримували лікування.

" Термін «інфекція» вклюяало всі переважні терміни для препарату Беспонза, віднесені до класу системи органів

«Інфекціі та паразіттарні захворювання».

’ Термін «тромбоцитопенія» вклюяас такі переважні терміни: зниження кількості тромбоцитів i тромбоцитопенія.

^ Термін «нейтропенія» вклюяас такі переважні терміни: нейтропенія та зниження кількості нейтрофілів.

‹tанемія» вкяючае такі переважні терміни: анемія та зниження рівня гемоглобіну.

* Термін «лейкопенія» включая такі переважні терміни: лейкопенія, моноцитопенія та снижения рівня лейкоцитів.

' Термін «лімфопенія» вкюочае такі переважні терміни: зниження рівня В-лімфоцитів, зниження рівня лімфоцитів i лімфопенія.

' Термін «толовний біль» вклтояас такі переважні терміни: головний білъ, мігренъ i синусовий головной біль. Термін «крововилив» вкточас переважні терміни для препарату Беспонза, отримані за стандартним заітитом MedDRA (вузький) термінів для крововиливу (за викюоченням термінів, пов'язаних із лабораторними дослідженнями), а саме: кон'юнктивальпий крововилив, синець, підшкірний крововилив, носова кровотеча, крововилив у ділянці повік, івлунково-киткова кровотеча, геморагічний гастрит, кровотеяа з ясен, гематемез, гематохезія, гематотімпанум, гематурія, внутрітньояерепний крововилив, підюкірний крововилив, гемороїдальний крововилив, внугрішньочеревна кровотеяа, крововилив з губ, крововилив у нижній відділ івлунково-киюкового тракту, мезентеріальна кровотеча, метрорагія, крововилив з рота, крововилив у м'язи, гематома слизової оболонки ротової порожнини, петехії, постпроцедурна гематома, ректальна кровотеяа, геморагічний шок, підшкірна гематома, субдуральна гематома, гематома верхнього відділу шлунково- кишкового тракту, вагінальна кровотеча.

‘ Термін «білъ у животі» вклюяас такі переважні терміни: біль у животі, біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, чутливість у ділянці живота, біль у ділянці стравоходу, біль у печінці.

Термін «стоматит» включая такі переважні терміни: афтозні виразки, запалення слизової оболонки, виразки в ротовій порожнині, біль у ротовій порожнині, біль у ротоглотці та стоматит.

" Термін «підвищена втомлюваність» включас такі переважні терміни: астенія та підвищена втомлюваність.

" Термін «підвищення рівня трансаміназ» включас такі переважні терміни: підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, ураження гепатоцелюлярної системи та гіпертрансаміназемія.

Окрім цього були зареестроваПі інші побічні реакції (будь-якого ступеня), що виникли у менте ніж 10 % паціснтів, які отримували препарат Беспонза: підвищення рівня ліпази (9 %), здутгя живота (6 %), підвищення рівня амілази (5 %), гіперурикемія (4 %), асцит (4 %),

інфузійна реакція (2 %; включая такі терміни: гіперчутливість та інфузійна геакт4ія), панцитопенія (2 %; включая такі терміни: недостатність кісткового мозку, фебрильна аплазія кісткового мозку та панцитопенія), синдром лізису пухлини (2 %) та подовження інтервалу QT

на електрокардіограмі (1 %).

DocuSign Envelope ID. 210CE257-3F68-42FE-96E9-10CB2DD6CD9E

17 32

У таблиці 8 наведено знаиущі з клінічної точки зору відхилення показників лабораторних аналізів від норми, що були заресстровані в паціентів із рецидивуючим a6o рефрактерним ГЛЛ, які отримували препарат Беспонза a6o хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника.

Таблиця 8. Відхилення показників лабораторних аналізів від порми, що були заресстровані в паціснтів із рецидивуючим a6o рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників, які отримували препарат Беспонза a6o хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника (FLAG, MXN/Ara-C a6o HIDAC)

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми•	N	Беспонза			FLAG, MXN/Ara-C, a6o НЮАС
		Yci ступені	Ступінь 3/4	N	Yci ступені	Ступінь 3/4
		%	%		%	%
Гематологія
Знижемня кількості тромбоцитів	161	98	76	142	100	99
Знижемня рівня гемоглобіну	161	94	40	142	100	70
Зниження рівня лейкоцитів	161	95	82	142	99	98
Зниження кількості нейтрофілів	160	94	86	130	93	88
Зниження (абсолютной) кількості лімфоцитів	160	93	71	127	97	91
Біохімічний аналіз крові
Підвищення рівня ГГТ	148	67	18	111	68	17
Підвищення рівня ACT	160	71	4	134	38	4
Підвищення рівня ЛФ	158	57	1	133	52	3
Підвищення рівня АЛТ	161	49	4	137	46	4
Підвищення рівня білірубіну в крові	161	36	5	138	35	6
Підвищеннярівняліпази	139	32	13	90	20	2
Гіперурикемія	158	16	3	122	11	0
Підвищеннярівняамілази	143	15	2	102	9	1

Ступінь тяжкості відхилення показників лабораторних аналізів від нормя визначали відповідно до NCI CTCAE

версії З.О.

Скорояення: ГЛЛ — гострий лімфобластішй пейкоз; ЛФ — лужна фопфатаsа; .ХЛТ — аланінамінотрансфераза; ACT — аспартатамінотрансфераза; FLAG — флударабія + іщтарабін * гранулоцитаритій копоніес’шМулюючий фактор; ГГТ — гамма-глутамілтрансфераза; HIDAC — цитарабін у висоіиіх дозах; MXN/Ага-C — мітоксантрон + цитарабін; N — кількість паціентів; NCI CTCAE — Загалъні крвтеріі’ токсггтності для побічюЈх явищ Національного інституту раку.

а відхилення показників лабораторних аналізів від норми рееструвалися до завершення лікування + 42 дні, але

до моменту початку нової протипухлинної терапії.

Імуногенність

Yci терапевтичні білки мають потенціал імуногенності. Виявлення утворення антитіл значною мірою заложить від чугливості та специфіиності методу аналізу. Крім того, на спостережувану частоту позитивних результатів аналізу на антитіла (зокрема нейтралізуючі антитіла) могли впливати декілька факторів, зокрема методи кількісного визначення, поводження зі зразками, час збору зразків, супутні препарати та основне захворювання. У зв'язку з цим порівняння частоти випадків утворення антитіл до інотузумабу озогаміцину в дослідженнях, що описані нижче, із частотою утворення антитіл в інют дослідженнях a6o до інших препаратів може давати хибні результати.

У клінічних дослідженнях препарату Беспонза в паціентів із рецидивуючим a6o рефрактерним l’3lJl імуногенність препарату Беспонза оцінювали за допомогою імуноаналізу на основі елсктрохемілюмінесценції (ЕХЛ) для перевірки антитіл до інотузумабу озогаміцииу. Для паціснтів, у яких був отриманий позитивний результат аналізу сироватки на антитіла до

DocuSign Envelope ID: 210CE257-3F68-42FE-96E9-10CB2DD6CD9E

18 33

інотузумабу озогаміцину, для виявлення нейтралізуючих антитіл було проведено люмінесцентний аналіз на основі клітин.

У клінічних дослідженнях препарату Беспонза в паціентів із рецидивуючим a6o рефрактерним ГЛЈІ у 7/236 паціснтів (3 %) був позитивний результат аналізу на антитіла до інотузумабу озогаміцину. У жодного з паціснтів не було позитивного результату тесту на нейтралізуючі антитіла до інотузумабу озогаміцину. У паціснтів, в яких був отриманий позитивний результат аналізу на антитіла до інотузумабу озогаміцину, наявність антитіл до інотузумабу озогаміцину жодним чином не вплинула на кліренс після лікування препаратом Беспонза.

Повідомлеlшя про підозрювапі побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після ресстрацїі лікарського засобу мас важливе значення. Це забезпечус постійний моніторинг співвідноюення користь/ризик лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику при температурі 2—8 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 0,9 мг у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробннк.

Фармація i Апджон Компані ЛЈІС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. 7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган (MI) 49001, США.

ИНОТУЗУМАБ ОЗОГАМИЦИН

Натисніть на одне або кілька діючих речовин для пошуку аналогів за складом.
Аналоги - товари, що мають те саме міжнародне непатентована найменування.
В аптеці бувають ліки-аналоги.
Співробітники аптеки допоможуть Вам ознайомитися з інформацією і підібрати ліки, якщо препарат проходить перереєстрацію або знятий з виробництва.
Дорогий препарат іноді можна замінити більш дешевим аналогом.

Для заміни товару на аналог обов'язково проконсультуйтеся з лікарем або провізором.

Можна знайти, впорядкувати препарати низьких цін. Можуть відрізнятися дози діючих речовин.

Відгуки аптеки

Список відгуків порожній

Додати відгук

Черкаси, Дніпро, Вінниця, Рівне, Чернігів, Львів