ДИФЕРЕЛІН порошок для ін'єкцій 22,5мг фл. розчинник 2мл шприц 2 голки №1

 

 

діюча речовина: triptorelin;

1 флакон містить триптореліну ембонату 31 мг, еквівалентно триптореліну 22,5 мг;

допоміжні речовини: полі(dl-лактид когліколід) 75/25, полі (dl-лактид когліколід) 85/15, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

розчинник: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій з пролонгованим вивільненням.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовують для гормональної терапії. Гормони та споріднені речовини. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.

Код АТС L02A E04.

 

Лікування місцевопоширеного або метастатичного гормонозалежного раку передміхурової залози.

Лікування місцевопоширеного гормонозалежного раку передміхурової залози, як супутня та ад’ювантна терапія у поєднанні з радіотерапією.

 

Гіперчутливість до GnRH (гонадотропін-рилізинг гормону), його аналогів або до будь-якої іншої складової лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Суспензія для ін’єкцій має бути відновлена за допомогою асептичного методу та лише із застосуванням ампули з розчинником для ін’єкцій.

Інструкцій щодо приготування, наведених нижче, слід чітко дотримуватися.

Розчинник слід набрати у наданий шприц із застосуванням голки для відновлення (20 G, без системи захисту) та перенести у флакон, що містить порошок. Слід відновити суспензію, обережно струшуючи флакон, доки не утвориться однорідна суспензія молочного кольору. Не слід перевертати флакон.

Важливо перевірити відсутність агломератів порошку у флаконі. Після цього отриману суспензію слід набрати назад у шприц, не перевертаючи флакон. Після цього слід замінити голку для відновлення та використати голку для ін’єкцій (20 G, з системою захисту) для введення лікарського засобу.

Оскільки лікарський засіб має форму суспензії, ін’єкцію слід здійснити негайно після відновлення, щоб запобігти утворенню осаду.

Лише для одноразового застосування.

Використані голки, будь-які рештки невикористаної суспензії або інші відходи мають бути утилізовані відповідно до місцевих вимог щодо утилізації.

 

Рекомендована доза становить 22,5 мг триптореліну (1 флакон), яку вводять кожні 6 місяців (кожні двадцять чотири тижні) у вигляді одноразової внутрішньом’язової ін’єкції.

Для показання «лікування місцевопоширеного гормонозалежного раку передміхурової залози, як супутня та ад’ювантна терапія у поєднанні з радіотерапією» клінічні дані продемонстрували, що радіотерапія із подальшою 3-річною антиандрогенною терапією є більш прийнятною, ніж радіотерапія із подальшою 6-місячною антиандрогенною терапією («див. розділ «Фармакодинаміка»). Тривалість антиандрогенної терапії, рекомендована медичними посібниками для пацієнтів із стадією T3-T4, що проходять радіотерапію, становить 2-3 роки.

Як і у разі застосування інших лікарських засобів, які вводять за допомогою ін’єкції, місце введення ін’єкції слід періодично змінювати.

У зв’язку з тим, що Диферелін^® являє собою суспензію мікросфер, ненавмисних внутрішньосудинних ін’єкцій слід суворо уникати.

Диферелін^® слід вводити під пильним наглядом лікаря.

Для пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок коригування дози не є необхідним.

Порошок суспендують безпосередньо перед застосуванням у 2 мл води для ін’єкцій. Необхідно використовувати винятково розчинник, що додається до порошку. Відновлення гомогенної молочної суспензії для ін’єкцій виконують шляхом обережного повертання флакона. Необхідно чітко дотримуватися інструкції, наведеної нижче.

 

 

 

 

У зв’язку з тим, що пацієнти з місцевопоширеним чи метастатичним гормонозалежним раком передміхурової залози зазвичай є особами літнього віку та мають інші захворювання, що часто зустрічаються у пацієнтів цієї вікової групи, у більш ніж 90 % хворих, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися небажані явища  та часто було складно дати оцінку причинно-наслідковому зв’язку. Згідно з даними лікування іншими агоністами GnRH або після хірургічної кастрації, побічні ефекти, що спостерігаються найчастіше та пов’язані з терапією триптореліном, виникли через його очікувану фармакологічну дію.

Ці ефекти включали припливи (50%), еректильну дисфункцію (4%) та зниження статевого потягу (3%).

За винятком імуноалергічних реакцій (рідко) та реакцій в місці ін’єкції (< 5 %), усі побічні явища відомі як такі, що пов’язані зі змінами  рівнів тестостерону.

Повідомлялось про нижчезазначені побічні реакції, що розцінювались як найменш вірогідно пов’язані з терапією триптореліном. Виникнення більшості з цих явищ пов’язують з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко - ринофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко - пурпура.

З боку імунної системи: рідко - анафілактична реакція, гіперчутливість.

З боку ендокринної системи: рідко - цукровий діабет.

З боку обміну речовин і розладів харчування: нечасто - анорексія, подагра, підвищений апетит.

З боку психіки: часто – зниження  статевого потягу, депресія, зміни настрою; нечасто - безсоння, дратівливість; рідко: сплутаність свідомості, зниження активності, стан ейфорії.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період - тривожність.

З боку нервової системи: дуже часто-парестезія нижніх кінцівок; часто– запаморочення, головний біль; нечасто: парестезія; рідко - порушення пам’яті.

 

 

З боку органів зору: рідко - порушення чутливості очей, порушення зору.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період - нечіткість зору.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто - шум у вухах; рідко - запаморочення.

З боку судин: дуже часто – припливи; нечасто – гіпертонія; рідко – гіпотонія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – диспное; рідко – ортопное, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, нечасто - біль у животі, запор, діарея, блювання; рідко - здуття живота, сухість у роті, дисгевзія, метеоризм.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – гіпергідроз; нечасто - акне, алопеція, свербіж, висипи; нечасто – пухирі.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період -  ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: дуже часто - біль у спині, часто – скелетно - м’язовий біль, болі в кінцівках; нечасто – артралгія, м’язові судоми, м’язова слабкість, міалгія; нечасто - скутість у суглобах, набряк суглобів, кістково - м’язова скутість, остеоартрит.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період -  болі в кістках.

З боку статевих органів і молочних залоз: часто - еректильна дисфункція; нечасто – гінекомастія, біль у грудях, атрофія яєчок, біль у яєчках.

Загальні розлади / реакції у місці застосування: дуже часто – астенія; часто – втома, почервоніння в місці ін’єкції, запалення в місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, реакції в місці ін’єкції, набряк; нечасто – млявість, біль, озноб, сонливість; рідко - біль у грудях, дистазія, грипоподібне захворювання, лихоманка.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період -   відчуття дискомфорту.

З боку лабораторних показників: нечасто - підвищення АЛТ, підвищення АСТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, збільшення маси тіла; рідко - підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення температури тіла, зниження маси тіла.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період -   підвищення артеріального тиску.

Трипторелін спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, протягом першого тижня після введення першої ін’єкції препарату у пролонгованій формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у деяких пацієнтів (≤ 5 %) може спостерігатися погіршення симптомів наявного раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило, виражається в симптомах з боку сечових шляхів (< 2 %) та болях при метастатичному ураженні (5 %), які лікуються симптоматично. Ці симптоми носять тимчасовий характер і зазвичай зникають через 1-2 тижні.

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри або спінальної компресії через метастаз. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів мають перебувати під пильним наглядом протягом перших декількох тижнів терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування агоністів  GnRH при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу, а також підвищує ризик перелому кісток. Це також може призвести до некоректного діагнозу кісткових метастазів.

У пацієнтів, які проходять терапію аналогами GnRH, спостерігається збільшення кількості лімфоцитів. Цей вторинний лімфоцитоз, вірогідно, пов’язаний із кастрацією, що індукується ГнРГ, і свідчить, що, наймовірніше, гонадні гормони задіяні в інволюції тимуса.

 

Фармацевтичні властивості Дифереліну^®, а також спосіб його введення роблять можливість передозування малоймовірною. Даних відносно передозування у людей немає. У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування.

 

Диферелін^® не призначений для застосування жінкам.

 

Препарат не призначений для застосування дітям.

 

Застосування агоністів GnRH може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонату разом з агоністом GnRH може знизити втрату кісткової мінеральної щільності. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам із додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (такими як зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

У виняткових випадках терапія агоністами GnRH може виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що може бути важкою) у пацієнтів, що проходять лікування агоністами GnRH, зокрема триптореліном. З урахуванням цього пацієнтів потрібно проінформувати та забезпечити належним лікуванням в разі появи симптомів. Пацієнти, що перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

На початку терапія триптореліном, подібно до інших агоністів GnRH, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинутися поодинокі випадки тимчасового погіршення ознак та симптомів раку передміхурової залози. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільшення рівня тестостерону в сироватці крові та попередження погіршення клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення ознак і симптомів раку передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов’язаного з раком (болю при метастатичному враженні), що лікується симптоматично.

Як і у разі застосування інших агоністів GnRH, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У випадку розвитку компресії спинного мозку чи порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а в надзвичайних випадках розглядають можливість проведення негайної хірургічної кастрації. Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів з вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компресії спинного мозку та пацієнтів з обструкцією сечових шляхів. Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не індукує будь-якого подальшого зменшення рівнів тестостерону в сироватці крові. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін'єкції кожні 6 місяців (двадцять чотири тижні). Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену.

Тривала втрата андрогенів внаслідок проведення двосторонньої орхіектомії або введення аналогів GnRH пов’язана зі збільшенням ризику втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу та збільшення ризику виникнення переломів кісток.

Крім того, виходячи з епідеміологічних даних, відзначалося, що у пацієнтів можуть спостерігатися метаболічні зміни (наприклад непереносимість глюкози) або збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань під час проведення антиандрогенної терапії. Однак проспективні дані не підтверджують зв’язок між терапією аналогами GnRH та збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань. Перед початком терапії необхідно ретельно дослідити пацієнтів з високим ризиком виникнення метаболічних або серцево-судинних захворювань та вести відповідний моніторинг під час антиандрогенної терапії.

Терапія агоністами GnRH може виявити аденому гіпофіза, чутливу до гонадотропних гормонів. Гіпофізарна апоплексія характеризується раптовим головним болем, порушенням функції зору та офтальмоплегією.

Слід з обережністю призначати внутрішньом’язові ін’єкції пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін’єкції.

Введення триптореліну в терапевтичних дозах призводить до супресії гіпофізарно-гонадної системи. Після припинення лікування зазвичай спостерігається відновлення нормальної функції цієї системи. Таким чином, результати діагностичних тестів гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час лікування та після припинення терапії аналогами GnRH, можуть бути хибними.

Диферелін^® містить менше ніж 1 ммоль натрію на дозу, тобто загалом засіб вільний від натрію.

При невикористанні негайно користувач несе відповідальність за термін та умови зберігання, що звичайно не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

 

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.

Проте здатність  керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

 

При застосуванні триптореліну разом із препаратами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю за гормональним рівнем.

 

Трипторелін, агоніст GnRH, діє як сильний інгібітор секреції гонадотропіну за умови тривалого введення в терапевтичних дозах. Дослідження за участю людей та на самцях тварин показують, що після введення триптореліну спостерігається початкове та тимчасове збільшення рівнів циркулюючого лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та тестостерону.

Однак тривале та безперервне введення триптореліну призводить до зниження секреції ЛГ та ФСГ і пригнічення тестикулярного та оваріального стероїдогенезу. Зниження рівнів тестостерону сироватки крові до діапазонів, що звичайно спостерігаються у чоловіків, яким зроблено хірургічну кастрацію, спостерігається приблизно через 2-4 тижні після початку терапії. Диферелін^® призначений для вивільнення 22,5 мг триптореліну протягом 6-місячного періоду. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін’єкції кожний двадцять четвертий тиждень.

Це призводить до додаткової атрофії статевого органу. При припиненні терапії лікарським засобом ці ефекти є загалом оборотними. Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА). Під час проведення програми клінічних досліджень на 6-й місяць терапії Дифереліном^® спостерігалося 97 % відносне зниження медіанних значень рівня ПСА.

Введення препарату Диферелін^® 22,5 мг пацієнтам із поширеним раком передміхурової залози у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій у загальній кількості 2 доз (12 місяців) призвело як до досягнення посткастраційних рівнів тестостерону у 97,5 % пацієнтів через чотири тижні, так і до підтримання  посткастраційних рівнів тестостерону у 93 % пацієнтів із 2-го по 12-й місяць терапії.

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази за участю 970 пацієнтів із місцевопоширеним раком передміхурової залози (T2c-T4), 483 із яких було призначено короткострокове пригнічення андрогенів (6 місяців) у поєднанні з радіотерапією, а 487 - довгострокову терапію (3 роки), за допомогою аналізу відсутності переваг порівнювалася короткострокова та довгострокова супутня та допоміжна гормональна терапія агоністами ЛГРГ, переважно триптореліном (62,2 %) або гозереліном (30,1 %).

Загальна смертність протягом 5 років склала 19,0 % та 15,2 % відповідно в групах при короткочасному  гормональному лікуванні та тривалому гормональному лікуванні, з відносним ризиком, що дорівнює 1,42 (з боку CI 95, 71% = 1,79; або 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65) – щодо переваги та p = 0,0082 – різниця між групами за показниками дослідження post hoc). Смертність, що пов’язана з передміхуровою залозою, за останні 5 років склала 4,78% та 3,2% відповідно в групах при «короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні», з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (CI 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002).

Результати цього дослідження показують, що радіотерапія із подальшою 3-річною антиандрогенною терапією має перевагу відносно до радіотерапії з подальшою 6-місячною антиандрогенною терапією.

Фармакокінетика.

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Дифереліну^® у пацієнтів з раком передміхурової залози t_max (час до досягнення максимальної концентрації) становив 3 (2-12) години, а C_max (максимальна концентрація) (0-169 днів) становила                         40 (22,2-76,8) нг/мл. Протягом 12-місячної терапії трипторелін не накопичувався.

Результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю здорових добровольців, свідчать, що після внутрішньовенного болюсного введення розподіл та виведення триптореліну проходять відповідно до трикомпартментної  моделі. Періоди напівжиття становлять приблизно 6 хвилин, 45 хвилин та 3 години відповідно.

Об’єм розподілу триптореліну у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну ацетату становить приблизно 30 л у здорових чоловіків-добровольців. Оскільки немає доказів зв’язування триптореліну з протеїнами плазми при клінічно релевантних концентраціях, взаємодії лікарського препарату, включаючи заміщення в ділянках зв’язування, є малоймовірними.

Метаболіти триптореліну у людей не виявлені. Однак фармакокінетичні дослідження у людей показують, що C-термінальні фрагменти, які продукуються внаслідок розпаду тканин, повністю розпадаються в межах тканин та далі швидко розпадаються в плазмі крові або елімінуються нирками.

Трипторелін елімінується як через печінку, так і нирками. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну у здорових чоловіків-добровольців 42 % дози екскретується з сечею у вигляді інтактного триптореліну, відсоток підвищується до 62 % у пацієнтів з порушенням функції печінки. У здорових добровольців кліренс креатиніну (Clcreat) становив 150 мл/хв та лише 90 мл/хв у пацієнтів з порушенням функції печінки. Це свідчить про те, що головним центром елімінації триптореліну є печінка. У здорових добровольців фактичний кінцевий період напіввиведення становив 2,8 години, а загальний кліренс триптореліну – 212 мл/хв. Останній показник залежить від комбінації печінкової та ниркової елімінації.

При внутрішньовенному введенні 0,5 мг триптореліну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Clcreat 40 мл/хв) період напіввиведення триптореліну становив 6,7 години і 7,81 години – у пацієнтів з серйозною нирковою недостатністю (Clcreat 8,9 мл/хв) та 7,65 години – у пацієнтів з порушенням функції печінки (Clcreat 89,9 мл/хв).

Систематичне дослідження впливу віку та раси на фармакокінетику не проводилося. Однак фармакокінетичні дані, отримані у молодих здорових чоловіків-добровольців віком від 20 до 22 років з підвищеним кліренсом креатиніну (приблизно 150 мл/хв), показали, що елімінація триптореліну відбувається в 2 рази швидше у молодої популяції. Це пов’язано з тим, що кліренс триптореліну корелює з загальним рівнем кліренсу креатиніну, який, як відомо, знижується з віком.

Оскільки трипторелін має широкий діапазон безпеки та Диферелін^® є препаратом з уповільненим вивільненням, під час терапії коригування дози пацієнтам з розладами функції печінки та нирок не рекомендується.

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного взаємозв’язку триптореліну не є простою у зв’язку з тим, що взаємозв’язок є нелінійним та залежить від часу. Таким чином, після негайного застосування у раніше не лікованих пацієнтів трипторелін індукує дозозалежне зростання відповіді ЛГ та ФСГ.

При введенні препарату з уповільненим вивільненням протягом перших днів після введення дози трипторелін стимулює секрецію ЛГ та ФСГ та, як наслідок, секрецію тестостерону. Як видно з результатів різнопланових досліджень біоеквівалентності, максимальне збільшення рівнів тестостерону досягається в межах 4 днів з еквівалентним показником C_max, який не залежить від швидкості вивільнення триптореліну. Цей початковий відгук не підтримується, не дивлячись на безперервну експозицію триптореліну, за ним слідує  прогресивне й еквівалентне зниження рівнів тестостерону. У цьому випадку ступінь експозиції триптореліну може також помітно варіювати, не впливаючи на загальний ефект на рівні тестостерону в сироватці крові.

 

 

 

порошок – ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору у флаконі з коричневого скла та пластиковою кришкою типу Flip-off^TM темно-зеленого кольору;

розчинник (вода для ін’єкцій) – прозорий, безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

 

Оскільки не проводили досліджень сумісності, цей лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

 

3 роки.

Готову суспензію слід використати відразу після відновлення.

 

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

 

Порошок у флаконі з пробкою та ковпачком типу «flip-off».

По 1 флакону в комплекті з 1 ампулою розчинника 2 мл та 1 блістером, що містить 1 шприц для ін’єкцій та 2 ін’єкційні голки в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК, Франція.

 

Парк д’актівіте дю Плато де Сінь, департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція.