Особистий кабінет
ГАВРЕТО капс. 100мг №120
rx
Код товару: 758182
Виробник: Roche (Швейцарія)
100,00 грн
немає в наявності
Повідомити коли товар з'явитися в наявності
-
До поїздки в аптеку уточнюйте наявність, ціну і термін придатності в цікавій для Вас аптеці.
-
Зовнішній вигляд товару в аптеці може відрізнятися від товару на сайті.
-
Інформація про виробника та його назва на сайті може відрізнятися від реальної.
-
Інформація надана з ознайомчою метою і не повинна бути використана як керівництво до самолікування.
-
Самолікування може бути небезпечним для Вашого здоров'я! Перед застосуванням, проконсультуйтеся з лікарем!
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Гаврето
Gavreto
Склад:
діюча речовина: pralsetinib;
1 капсула містить пралсетинібу 100 мг;
допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію гідрокарбонат, кислота лимонна безводна, магнію стеарат, крохмаль прежелатинізований;
оболонка капсули: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), FD&C синій № 1 (Е 133), чорнило для друку.
Лікарська форма. Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: капсула розміром 0 з непрозорою оболонкою світло-блакитного кольору з білим відбитком «BLU-667» на корпусі та білим відбитком «100 mg» на кришечці, що містить порошок від білого до майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.
Код АТХ L01E X23.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Пралсетиніб є інгібітором рецептора тирозинкінази. Хімічна назва пралсетинібу — (cis)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)ethyl)-1-methoxy-4-(4-methyl-6-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-2-yl)cyclohexanecarboxamide. Молекулярна формула пралсетинібу — C27H32FN9O2. Молекулярна маса становить 533,61 г/моль. Пралсетиніб має таку структуру:
Розчинність пралсетинібу у водному середовищі зменшується в діапазоні pH від 1,99 до 7,64 з 0,880 мг/мл до < 0,001 мг/мл, що свідчить про зменшення розчинності зі зростанням pH.
Пралсетиніб є інгібітором кіназ дикого типу RET і онкогенного злиття RET (CCDC6-RET), а також мутацій (RET V804L, RET V804M і RET M918T) із напівмаксимальною інгібуючою концентрацією (IC50s) менше 0,5 нМ. В очищеному ферментному аналізі пралсетиніб інгібував DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB і FGFR1 в вищих концентраціях, які все ще були клінічно досяжними при Cmax. В оцінці стану клітин пралсетиніб інгібував RET в концентраціях, приблизно в 14, 40 і 12 разів менших, ніж VEGFR2, FGFR2 і JAK2 відповідно.
Певні білки злиття RET і активуючі точкові мутації можуть стимулювати онкогенний вплив через гіперактивацію низхідних сигнальних шляхів, що призводить до неконтрольованої проліферації клітин. Пралсетиніб продемонстрував протипухлинну активність в культивованих клітинах і тваринних моделях імплантації пухлини, що експресують онкогенні злиття RET або мутації, які включають KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET M918T, RET C634W, RET V804E, RET V804L і RET V804M. Окрім того, пралсетиніб подовжував виживаність у мишей із внутрішньочерепними імплантатами моделей пухлин, що експресують KIF5B-RET або CCDC6-RET.
Фармакодинаміка
Показання метастатичний недрібноклітинний рак легень, позитивний на злиття RET схвалене в США за прискореною процедурою на підставі загальної частоти відповіді і тривалості відповіді. Подальше схвалення цього показання може залежати від верифікації та опису клінічної користі в підтвердних випробуваннях.
Взаємозв’язок експозиція — відповідь і часова динаміка фармакодинамічної відповіді для пралсетинібу охарактеризовані не повністю.
Електрофізіологія серця
Потенціал пралсетинібу щодо подовження інтервалу QT вивчався у 34 пацієнтів з RET-модифікованими солідними пухлинами, які отримували препарат Гаврето в рекомендованих дозах. У дослідженні не спостерігалось значного середнього збільшення QTc (> 20 мс).
Клінічні дослідження
Метастатичний недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ) із злиттям RET
Ефективність препарату Гаврето вивчалась у пацієнтів із мeтастатичним НДКРЛ із злиттям RET у багатоцентровому, нерандомізованому, відкритому, багатокогортному клінічному дослідженні (ARROW). В окремі когорти дослідження були включені пацієнти з мeтастатичним НДКРЛ із злиттям RET, у яких спостерігалось прогресування захворювання на хіміотерапії на основі препаратів платини, та раніше неліковані пацієнти з метастатичним НДКРЛ. У дослідження були включені пацієнти з безсимптомними метастазами в центральну нервову систему (ЦНС), у тому числі пацієнти зі стабільним застосуванням чи зменшенням застосування кортикостероїдів протягом 2 тижнів до включення в дослідження. Пацієнти отримували препарат Гаврето по 400 мг один раз на день до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.
Метастатичний НДКРЛ із злиттям RET, раніше лікований за допомогою хіміотерапії на основі платини
Ефективність вивчалась у 87 пацієнтів із НДКРЛ із злиттям RET та вимірюваним захворюванням, які раніше отримували хіміотерапію на основі платини, і були включені в когорту дослідження ARROW. Загальний стан за ECOG становив 0–1 (94 %) або 2 (6 %), 99 % пацієнтів мали метастатичне захворювання і 43 % мали в анамнезі або на даний час метастази в ЦНС.
Пацієнти в середньому отримали 2 попередні системні терапії (діапазон 1–6); 45 % отримували попередню анти-PD-1/PD-L1 терапію і 25 % отримували попередню терапію інгібіторами кіназ. Загалом 52 % пацієнтів отримували попередню променеву терапію. Найбільш поширеними партнерами по злиттю RET були KIF5B (75 %) і CCDC6 (17 %).
Таблиця 1
Результати ефективності в дослідженні ARROW (метастатичний НДКРЛ із злиттям RET, раніше лікований за допомогою хіміотерапії на основі платини)
| Показник ефективності | Гаврето (N=87) |
| Частота загальної відповіді (ЧЗВ)a (95 % ДI) | 57 (46, 68) |
| Повна відповідь, % | 5,7 |
| Часткова відповідь, % | 52 |
| Тривалість відповіді (ТВ) | (N=50) |
| Медіана, місяці (95 % ДI) | NE (15,2, NE) |
| Пацієнти з ТВ ≥ 6 місяцівb, % | 80 |
NE – не піддається оцінці.
a Підтверджена частота загальної відповіді за оцінкою BICR.
b Розраховано за допомогою частки пацієнтів, які відповіли на лікування, із спостережуваною тривалістю відповіді протягом щонайменше 6 місяців або більше.
Для 39 пацієнтів, які отримували aнти-PD-1 або анти-PD-L1 терапію, послідовно або одночасно з хіміотерапією на основі платини, пошуковий аналіз підгруп ЧЗВ становив 59 % (95 % ДI: 42, 74) і медіана ТВ не була досягнута (95 % ДI: 11,3, NE).
Серед 87 пацієнтів із НДКРЛ із злиттям RET, 8 пацієнтів початково мали вимірювані метастази в ЦНС за оцінкою BICR. Жоден пацієнт не отримав променеву терапію на область головного мозку протягом 2 місяців до включення в дослідження. Відповідь із боку внутрішньочерепних уражень спостерігалась у 4 із цих 8 пацієнтів, у тому числі 2 пацієнта з повною відповіддю з боку ЦНС; 75 % пацієнтів, у яких спостерігалась відповідь, ТВ становила ≥ 6 місяців.
Раніше нелікований метастатичний НДКРЛ із злиттям RET
Ефективність вивчалась у 27 пацієнтів з раніше нелікованим метастатичним НДКРЛ із злиттям RET із вимірюваним захворюванням, які були включені в дослідження ARROW.
Загальний стан за ECOG становив 0–1 для 96 % пацієнтів і усі пацієнти (100 %) мали метастатичне захворювання, 37 % мали в анамнезі або на даний час метастази в ЦНС. Найбільш поширеними партнерами по злиттю RET були KIF5B (70 %) і CCDC6 (11 %).
Таблиця 2
Результати ефективності в дослідженні ARROW (раніше нелікований метастатичний НДКРЛ із злиттям RET)
| Показник ефективності | Гаврето (N=27) |
| Частота загальної відповіді (ЧЗВ)a (95 % ДI) | 70 (50, 86) |
| Повна відповідь, % | 11 |
| Часткова відповідь, % | 59 |
| Тривалість відповіді (ТВ) | (N=19) |
| Медіана, місяці (95 % ДI) | 9,0 (6,3, NE) |
| Пацієнти з ТВ ≥ 6 місяцівb, % | 58 |
NE – не піддається оцінці.
a Підтверджена частота загальної відповіді за оцінкою BICR.
Фармакокінетика.
При пероральному прийомі препарату Гаврето у дозі 400 мг один раз на день натще середнє геометричне в рівноважному стані [% коефіцієнт варіації (CV %)] максимальної спостережуваної концентрації в плазмі крові (Cmax) і площа під кривою концентрація — час (AUC0-24год) пралсетинібу становили 2470 (55,1 %) нг/мл і 36700 (66,3 %) год•нг/мл відповідно. Показники Cmax і AUC пралсетинібу зростали неоднорідно при дозуванні від 60 до 600 мг один раз на день (у 0,15–1,5 раза вище рекомендованої дози).
Концентрація пралсетинібу в плазмі крові досягала рівноважного стану через 3–5 днів. Середній коефіцієнт накопичення був приблизно подвоєним після повторного щоденного перорального прийому один раз на день.
Всмоктування
Медіана часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) варіювала від 2 до 4 годин після прийому разових доз пралсетинібу від 60 до 600 мг.
Вплив їжі
Після прийому однократної дози 200 мг препарату Гаврето з їжею з високим вмістом жиру (приблизно 800–1000 калорій, джерелом 50–60 % з яких були жири), середня (90 % ДI) Cmax пралсетинібу збільшилась на 104 % (65 %, 153 %), середня (90 % ДI) AUC0-INF збільшилась на 122 % (96 %, 152 %) і медіана Tmax була відстрочена з 4 до 8,5 години у порівнянні з аналогічними показниками при прийомі препарату натще.
Розподіл
Середній (CV %) очевидний об’єм розподілу (Vd/F) пралсетинібу становить 303 л (68 %). Зв’язування пралсетинібу з білкам становить 97,1% і не залежить від концентрації. Співвідношення вмісту лікарського засобу в цільній крові і плазмі крові становить від 0,6 до 0,7.
Елімінація
Середній (± стандартне відхилення) період напіввиведення (T½) пралсетинібу із плазми крові становить 15,7 години (9,8) після прийому однократних доз і 20 годин (11,7) після прийому багатократних доз пралсетинібу. Середній (CV %) очевидний загальний кліренс (CL/F) пралсетинібу становив 10,9 л/годину (66 %) у рівноважному стані.
Метаболізм
Пралсетиніб в основному метаболізується CYP3A4 і меншою мірою — CYP2D6 і CYP1A2, in vitro. Після перорального прийому однократної дози 310 мг міченого радіоізотопом пралсетинібу здоровими особами метаболіти пралсетинібу у результаті окислення та глюкуронізації були виявлені на рівні 5 % або менше.
Екскреція
Приблизно 73 % (66 % у незміненому вигляді) сумарної пероральної дози міченого радіоізотопом [14C] пралсетинібу виділилось з фекаліями і 6 % (4,8 % у незміненому вигляді) — із сечею.
Особливі групи пацієнтів
Не спостерігалось клінічно значимої різниці у ФК пралсетинібу залежно від віку (від 19 до 87 років), статі, раси (370 – європеоїдної раси, 22 – негроїдної раси і 61 – азійського походження) і маси тіла (від 32,1 до 128 кг) пацієнта. Порушення функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–89 мл/хв) не впливало на експозицію пралсетинібу. Не вивчалося застосування пралсетинібу пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв).
Порушення функції печінки
Порушення функції печінки легкого ступеня (рівень загального білірубіну ≤ 1,0 × ВМН і АСТ > ВМН або рівень загального білірубіну від > 1,0 до 1,5 × ВМН і будь-який рівень АСТ) не впливало на ФК пралсетинібу. Не вивчалося застосування пралсетинібу пацієнтам із помірним (рівень загального білірубіну від > 1,5 до 3,0 × ВМН і будь-який рівень АСТ) або тяжким (рівень загального білірубіну > 3,0 ВМН і будь-який рівень АСТ) порушенням функції печінки.
Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами
Клінічні дослідження і модель-орієнтовані підходи
Супутнє застосування з інгібіторами P-gp і сильними інгібіторами CYP3A. Супутнє застосування ітраконазолу 200 мг один раз на день із однократною дозою 200 мг Гаврето супроводжувалось збільшенням Cmax пралсетинібу на 84 % і AUC0-INF — на 251 %.
Сильні індуктори CYP3A. Супутнє застосування 600 мг рифампіну один раз на день із однократною дозою 400 мг препарату Гаврето супроводжувалось зниженням Cmax пралсетинібу на 30 % і AUC0-INF — на 68 %.
Слабкі індуктори CYP3A. Не спостерігались клінічно значимі зміни ФК пралсетинібу при супутньому застосуванні препарату Гаврето та слабких індукторів CYP3A.
Антацидні засоби. Не спостерігались клінічно значимі зміни ФК пралсетинібу при супутньому застосуванні препарату Гаврето та засобів, що зменшують кислотність шлунка.
Дослідження іn vitro
Ферменти системи цитохрому P450 (CYP). Пралсетиніб є залежним від часу інгібітором CYP3A4/5 та інгібітором CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4/5, однак не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 або CYP2D6 в клінічно значимих концентраціях.
Пралсетиніб є індуктором CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4/5, однак не є індуктором СYP1A2, CYP2B6 або CYP2C19 в клінічно значимих концентраціях.
Системи транспортерів. Пралсетиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP), однак не є субстратом ефлюксної помпи жовчних кислот (BSEP), білка-транспортера органічних аніонів [OCT]1, OCT2, поліпептидів, що транспортують органічні аніони [OATP]1B1, OATP1B3, білка множинної резистентності і виведення токсинів [MATE]1, MATE2-K, транспортерів органічних аніонів [OAT]1 або OAT3.
Пралсетиніб є інгібітором P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, MATE2-K і BSEP, однак не є інгібітором OCT1, OCT2 і OAT1A3 в клінічно значимих концентраціях.
Клінічні характеристики.
Показання.
Метастатичний недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ), позитивний на злиття RET
Лікування дорослих пацієнтів з НДКРЛ, позитивним на злиття RET.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до пралсетинібу або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу лікарського засобу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив інших лікарських засобів на препарат Гаврето
Сильні інгібітори CYP3A
Слід уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A. Супутнє застосування препарату Гаврето із сильним інгібітором CYP3A збільшує експозицію пралсетинібу, що може призвести до збільшення частоти і тяжкості побічних реакцій при застосуванні препарату Гаврето.
Слід уникати супутнього застосування препарату Гаврето з інгібіторами P-gp і сильними інгібіторами CYP3A. При неможливості уникнення супутнього застосування з інгібітором P-gp і сильним інгібітором CYP3A дозу препарату Гаврето необхідно зменшити (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).
Сильні індуктори CYP3A
Супутнє застосування препарату Гаврето із сильним індуктором CYP3A призводить до зменшення експозиції пралсетинібу, що може призвести до зниження ефективності препарату Гаврето. Слід уникати супутнього застосування препарату Гаврето із сильними індукторами CYP3A. При неможливості уникнення супутнього застосування із сильними індукторами CYP3A дозу препарату Гаврето необхідно збільшити (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).
Особливості застосування.
Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)/пневмоніт
У пацієнтів, які отримують лікування препаратом Гаврето, можуть виникати тяжкі, загрозливі для життя і летальні випадки IЗЛ/пневмоніту. Пневмоніт виникав у 10 % пацієнтів, які отримували препарат Гаврето, у тому числі у 2,7 % — ступеня 3–4 і у 0,5 % — летальні реакції.
Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо появи симптомів із боку легень, що свідчать про IЗЛ/пневмоніт. Лікування препаратом Гаврето необхідно призупинити і негайно обстежити кожного пацієнта щодо ІЗЛ при виникненні або погіршенні респіраторних симптомів, які можуть свідчити про IЗЛ (таких як задишка, кашель і лихоманка). Залежно від тяжкості підтвердженого ІЗЛ призупиняють застосування, зменшують дозу або назавжди відміняють лікування препаратом Гаврето (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Артеріальна гіпертензія
Артеріальна гіпертензія виникала у 29 % пацієнтів, включаючи артеріальну гіпертензію ступеня 3 у 14 % пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Загалом 7 % пацієнтів було необхідне переривання дозування і 3,2 % пацієнтам — зниження дози через артеріальну гіпертензію. Артеріальна гіпертензія, що виникала під час лікування, найчастіше коригувалася за допомогою антигіпертензивного лікування.
Не можна починати застосування препарату Гаврето пацієнтам із неконтрольованою гіпертензією. Необхідно оптимізувати артеріальний тиск до початку лікування препаратом Гаврето. Моніторувати рівень артеріального тиску через 1 тиждень, надалі — щонайменше щомісячно, а також за клінічними показаннями. У разі необхідності розпочинають або корегують антигіпертензивну терапію. Залежно від тяжкості призупиняють застосування, зменшують дозу або назавжди відміняють лікування препаратом Гаврето (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Гепатотоксичність
Серйозні побічні реакції з боку печінки виникали у 2,1 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гаврето. Підвищення рівня AСT спостерігалось у 69 % пацієнтів, у тому числі ступеня 3 або 4 у 5 %, і підвищення рівня AЛT — у 46 % пацієнтів, включаючи 3 або 4 ступеня тяжкості у 6 % пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Медіана часу до першого збільшення рівня AСT становила 15 днів (діапазон: від 5 днів до 1,5 року) і для АСТ — 22 дні (діапазон: від 7 днів до 1,7 року).
Необхідно моніторувати рівень AСT та AЛT до початку лікування препаратом Гаврето, кожні 2 тижні під час перших 3 місяців, і в подальшому щомісячно та за клінічними показаннями. Залежно від тяжкості призупиняють застосування, зменшують дозу або назавжди відміняють лікування препаратом Гаврето (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Геморагічні явища
При лікуванні препаратом Гаврето можуть виникати серйозні, у тому числі летальні, геморагічні явища. Геморагічні явища ≥ 3 ступеня тяжкості виникали у 2,5 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гаврето, у тому числі один пацієнт із летальним геморагічним явищем.
Пацієнтам із тяжкими чи такими, що загрожують життю, кровотечами лікування препаратом Гаврето слід відмінити назавжди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Подовження інтервалу QT
Подовження інтервалу QT спостерігалось у пацієнтів, які отримували препарат Гаврето в клінічних дослідженнях (див. підрозділ “Електрофізіологія серця”). Тому перед початком лікування препаратом Гаврето інтервал QTc повинен становити ≤470 мс, рівень електролітів та ТТГ повинні бути в межах норми. Перед та під час лікування препаратом Гаврето необхідно відкоригувати гіпокаліємію, гіпомагніємію та гіпокальціємію.
Eлектрокардіограму (EКГ) та рівень електролітів в сироватці крові необхідно контролювати в кінці першого тижня та першого місяця лікування препаратом Гаврето, після цього періодично за клінічними показами і також в залежності від наявності інших факторів ризику (зокрема, інтеркурентна діарея, блювання, нудота, супутній прийом інших лікарських засобів).
Пралсетиніб необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів із аритмією серця чи подовження інтервалу QT в медичному анамнезі, a також у пацієнтів, які отримують сильні інгібітори CYP 3A4 або лікарські засоби, які асоціюються із подовженням QT/QTc. Необхідно контролювати пацієнтів із суттєвим ризиком розвитку подовження QTc, включаючи пацієнтів із відомим синдромом подовження інтервалу QT, клінічно значимими брадиаритміями і тяжкою чи неконтрольованою серцевою недостатністю. Необхідно контролювати інтервал QT частіше при супутньому застосуванні пралсетинібу із сильними чи помірними інгібіторами CYP3A або лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc. Пралсетиніб не вивчався у пацієнтів із клінічно значимим активним серцево-судинним захворюванням або нещодавнім інфарктом міокарда.
Можливо буде необхідно переривання, модифікація дози або відміна препарату Гаврето (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).
Синдром лізису пухлини
У пацієнтів із медулярною карциномою щитоподібної залози, які отримували лікування препаратом Гаврето, повідомлялись випадки синдрому лізису пухлини (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик виникнення синдрому лізису пухлини може спостерігатись у пацієнтів зі швидко зростаючими пухлинами, високим пухлинним навантаженням, порушенням функції нирок або дегідратацією.
Необхідно спостерігати за станом пацієнтів із факторами ризику, розглянути питання про відповідну профілактику, включаючи гідратацію, і за клінічними показаннями призначити лікування.
Ризик порушення загоєння ран
Порушення загоєння ран можливе у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що інгібують шлях передачі сигналу, опосередкований судинним ендотеліальним фактором росту (VEGF). Тому препарат Гаврето може несприятливо впливати на загоєння ран.
Необхідно відмінити прийом препарату Гаврето щонайменше за 5 днів до планового хірургічного втручання. Не можна застосовувати препарат щонайменше 2 тижні після великого оперативного втручання і до належного загоєння рани. Безпека продовження лікування препаратом Гаврето після зникнення ускладнень загоєння рани не встановлена.
Eмбріофетальна токсичність
За результатами досліджень на тваринах та з огляду на механізм дії, препарат Гаврето може спричиняти шкоду для плода при застосуванні вагітним жінкам. Пероральне введення пралсетинібу вагітним самкам щурів під час періоду органогенезу призводило до вад розвитку та ембріолетальності при експозиції у самок, меншій ніж експозиція у людини при застосуванні препарату в клінічній дозі 400 мг один раз на день.
Необхідно проінформувати вагітних жінок про потенційний ризик для плода та порадити жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективні негормональні методи контрацепції під час лікування препаратом Гаврето і протягом 2 тижнів після отримання останньої дози. Необхідно порадити чоловікам та їхнім партнеркам – жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Гаврето і протягом 1 тижня після отримання останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Дисплазія зон росту
Необхідно контролювати зони росту у дітей з відкритими зонами росту. Необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування з огляду на ступінь тяжкості будь-яких відхилень зон росту та за результатами оцінки співвідношення користь-ризик для кожного окремого пацієнта.
Cупутні альтерації драйверних онкогенів
Ефективність та безпека застосування лікарського засобу Гаврето для пацієнтів із cупутніми альтераціями драйверних онкогенів не встановлені. Такі таргетні драйверні альтерації, що підлягають лікуванню, були виключені із дослідження BLU-667-1101: НДКРЛ – із таргетними альтераціями EGFR, ALK, ROS1 або BRAF, що підлягають лікуванню.
Вміст натрію
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/капсулу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Резюме ризику
За даними досліджень на тваринах та з огляду на механізм дії, препарат Гаврето може спричиняти шкоду для плода при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодинаміка»). Немає даних для інформування вагітних жінок про ризики, пов’язані із застосуванням препарату Гаврето. Пероральне введення пралсетинібу вагітним самкам щурів під час періоду органогенезу призводило до вад розвитку та ембріолетальності при експозиції у самок, меншій, ніж експозиція у людини при застосуванні в клінічній дозі 400 мг один раз на день (див. підрозділ «Дані»). Необхідно проінформувати вагітних жінок про потенційний ризик для плода.
У загальній популяції США розрахунковий базовий ризик суттєвих вроджених вад та невиношування вагітності в клінічно визнаних випадках вагітності становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.
Дані
Дані, отримані у дослідженнях на тваринах
В ембріофетальному онтогенетичному дослідженні пероральне щоденне введення пралсетинібу в дозі ≥ 20 мг/кг (експозиція приблизно у 1,8 раза перевищувала експозицію у людини на основі площі під кривою [AUC] при застосуванні в клінічній дозі 400 мг) один раз на день вагітним самкам щурів під час періоду органогенезу призводило до 100 % постімплантаційної загибелі плода. Постімплантаційна загибель плода також відбулась при застосуванні у дозі 10 мг/кг (приблизно 0,6-кратний рівень експозиції у людини на основі AUC при застосуванні в клінічній дозі 400 мг). Застосування пралсетинібу один раз на день в дозі ≥ 5 мг/кг (приблизно 0,2-кратний рівень експозиції у людини на основі AUC при застосуванні в клінічній дозі 400 мг) призводило до збільшення частоти вісцеральних вад розвитку і відхилень (відсутні або невеликі нирки і сечовід, відсутній ріг матки, неправильне розташування нирок або яєчок, ретроезофагеальна дуга аорти), а також вад і відхилень із боку скелета (аномалії хребта та ребер і зменшення окостеніння).
Лактація
Резюме ризику
Немає інформації щодо присутності пралсетинібу або його метаболітів в грудному молоці людини або впливу на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, або на вироблення молока. Зважаючи на ризик виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, необхідно порадити жінкам не годувати груддю під час лікування препаратом Гаврето та протягом 1 тижня після отримання останньої дози.
Жінки і чоловіки репродуктивного віку
На підставі даних, отриманих у дослідженнях на тваринах, препарат Гаврето може спричиняти ембріолетальність та вроджені вади при експозиції, меншій, ніж експозиція у людини при застосуванні в клінічній дозі 400 мг щоденно (див. підрозділ «Вагітність»).
Тестування на вагітність
До початку лікування препаратом Гаврето необхідно визначити статус вагітності у жінок репродуктивного віку (див. підрозділ «Вагітність»).
Контрацепція
При застосуванні під час вагітності препарат Гаврето може спричиняти шкоду для плода (див. підрозділ «Вагітність»).
Жінки
Необхідно порадити жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективні негормональні методи контрацепції під час лікування препаратом Гаврето і протягом 2 тижнів після отримання останньої дози. Препарат Гаврето може зробити гормональні контрацептиви неефективними.
Чоловіки
Необхідно порадити чоловікам та їхнім партнеркам – жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Гаврето і протягом 1 тижня після отримання останньої дози.
Безпліддя
На підставі патогістологічних даних, отриманих з тканин репродуктивних органів у самців та самок щурів, а також на підставі результатів спеціального дослідження впливу на фертильність, в якому тварини обох статей отримували препарат і були спарені між собою, препарат Гаврето може порушувати фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу препарату Гаврето на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводились. Слід дотримуватися обережності під час керування автотранспортом і роботи з іншими механізмами, оскільки під час застосування препарату Гаврето може виникати слабкість та інші побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).
Спосіб застосування та дози.
Вибір пацієнта
Пацієнтів для лікування препаратом Гаврето обирають на підставі наявності злиття гена RET (НДКРЛ).
Рекомендоване дозування
Рекомендована доза препарату Гаврето становить 400 мг перорально один раз на день натще (без прийому їжі протягом принаймні 2 годин до прийому препарату Гаврето та принаймні однієї години після прийому препарату Гаврето) (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування слід продовжувати до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.
Якщо дозу препарату Гаврето пропущено, її можна прийняти якомога швидше того ж дня. Відновити регулярний щоденний графік прийому препарату Гаврето на наступний день.
Не слід приймати додаткову дозу при блюванні після прийому препарату Гаврето і прийняти наступну дозу відповідно до режиму дозування.
Модифікація дози через побічні реакції
Рекомендації щодо зниження дози та модифікації дози через побічні реакції наведено в таблицях 3–4.
Таблиця 3
Рекомендації щодо зниження дози препарату Гаврето через побічні реакції
| Зниження дози | Рекомендована доза |
| Перше | 300 мг один раз на день |
| Друге | 200 мг один раз на день |
| Третє | 100 мг один раз на день |
Препарат Гаврето слід відмінити назавжди пацієнтам із непереносимістю дози 100 мг перорально один раз на день.
Таблиця 4
Рекомендації щодо модифікації дози препарату Гаврето через побічні реакції
| Побічна реакція | Тяжкість* | Модифікація дози |
| Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)/пневмоніт (див. розділ «Особливості застосування») | Ступінь 1 або 2 | Призупинити прийом Гаврето до відновлення стану. Продовжити лікування зниженою дозою відповідно до таблиці 1. Припинити застосування Гаврето назавжди у разі рецидивуючого IЗЛ/пневмоніту. |
| Ступінь 3 або 4 | Припинити застосування Гаврето назавжди у разі підтвердженого IЗЛ/пневмоніту. | |
| Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування») | Ступінь 3 | Призупинити прийом Гаврето при артеріальній гіпертензії ступеня 3, що персистує незважаючи на оптимальну антигіпертензивну терапію. Продовжити лікування зниженою дозою після досягнення контролю гіпертензії. |
| Ступінь 4 | Відмінити препарат Гаврето. | |
| Гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування») | Ступінь 3 або 4 | Призупинити прийом Гаврето і моніторувати рівень АСT/AЛT один раз на тиждень до зменшення тяжкості до ступеня l або до вихідного рівня. Продовжити лікування зниженою дозою (таблиця 1). Припинити застосування Гаврето назавжди у разі рецидиву гепатотоксичності ступеня 3 або вище. |
| Геморагічні явища (див. розділ «Особливості застосування») | Ступінь 3 або 4 | Призупинити прийом Гаврето до відновлення до вихідного стану або ступеня 0 або 1. Припинити застосування Гаврето назавжди у разі тяжких або таких, що загрожують життю, геморагічних явищ. |
| Подовження інтервалу QT | Ступінь 3 | Призупинити прийом Гаврето при інтервалі QTc >500 мс до відновлення показника інтервалу QTc до <470 мс. Продовжити лікування в тій же дозі у разі ідентифікації та корекції факторів ризику, що спричиняють подовження інтервалу QT. Продовжити лікування зниженою дозою, якщо не ідентифіковані інші фактори ризику, які спричиняють подовження інтервалу QT. |
| Ступінь 4 | Припинити застосування Гаврето назавжди у разі аритмії, що загрожує життю. | |
| Інші побічні реакції (див. розділ «Особливості застосування») | Ступінь 3 або 4 | Призупинити прийом Гаврето до покращення стану до ≤ ступеня 2. Продовжити лікування зниженою дозою (таблиця 1). Припинити застосування Гаврето назавжди у разі рецидивуючих побічних реакцій ступеня 4. |
* Тяжкість визначена на підставі загальних термінологічних критеріїв небажаних явищ Національного інституту раку (NCI CTCAE) версії 4.03.
Модифікація дози при застосуванні в комбінації з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp) і сильними інгібіторами CYP3A
Слід уникати супутнього застосування препарату Гаврето з відомими інгібіторами P-gp і сильними інгібіторами CYP3A. Якщо неможливо уникнути супутнього застосування з інгібітором P-gp і сильним інгібітором CYP3A, поточну дозу препарату Гаврето необхідно знизити відповідно до таблиці 5. Коли після відміни інгібітору мине час, що дорівнює 3–5 періодам напіввиведення, прийом препарату Гаврето відновлюють у дозі, що застосовувалась до початку супутнього лікування інгібітором P-gp і сильним інгібітором CYP3A (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).
Таблиця 5
Рекомендації щодо модифікації дози препарату Гаврето при супутньому застосуванні з інгібіторами P-gp і сильними інгібіторами CYP3A
| Поточна доза препарату Гаврето | Рекомендована доза препарату Гаврето |
| 400 мг перорально один раз на день | 200 мг перорально один раз на день |
| 300 мг перорально один раз на день | 200 мг перорально один раз на день |
| 200 мг перорально один раз на день | 100 мг перорально один раз на день |
Модифікація дози при супутньому застосуванні із сильними індукторами CYP3A
Слід уникати супутнього застосування препарату Гаврето із сильними індукторами CYP3A. Якщо неможливо уникнути супутнього застосування із сильним індуктором СYP3A, поточну дозу препарату Гаврето необхідно збільшити вдвічі, починаючи з 7 дня супутнього застосування препарату Гаврето із сильним індуктором CYP3A. Через щонайменше 14 днів після відміни індуктора відновлюють прийом препарату Гаврето у дозі, що застосовувалась до початку застосування сильного індуктора CYP3A (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції печінки
Не вивчалося застосування препарату Гаврето пацієнтам із помірним порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну від > 1,5 до 3,0 × ВМН [верхня межа норми] і будь-який рівень АСТ) або тяжким порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну > 3,0 × ВМН і будь-який рівень АСТ). Пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня (рівень загального білірубіну ≤ ВМН і AСT > ВМН або рівень загального білірубіну від > 1 до 1,5 × ВМН і будь-який рівень АСТ) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку
Із 438 учасників дослідження ARROW, які отримували препарат Гаврето в рекомендованій дозі 400 мг один раз на день, 30 % пацієнтів були віком від 65 років. Загалом не спостерігалось відмінностей у фармакокінетиці (ФK), безпеці чи ефективності застосування препарату таким пацієнтам у порівнянні з пацієнтами молодшого віку.
Діти
Безпека та ефективність застосування препарату Гаврето не була встановлена для дітей із НДКРЛ із злиттям RET.
Токсикологічні дані у дослідженнях на тваринах
У 4-тижневому дослідженні токсичності при застосуванні в повторних дозах у приматів (тварин) спостерігалась дисплазія зони росту в стегновій кістці при застосуванні в дозах, що призводять до експозиції, подібній до експозиції у людини (AUC) при прийомі в клінічній дозі 400 мг. У щурів спостерігалось збільшення товщини зони росту в стегновій кістці і груднині, а також аномалії зубів (різці) (переломи, зміни матриці дентину, дегенерація амелобластів/одонтобластів, некроз) в 4- та 13-тижневих дослідженнях при застосуванні у дозах, що призводять до експозиції, подібній до експозиції у людини (AUC) при прийомі в клінічній дозі 400 мг. Відновлення не оцінювалось у 13-тижневому токсикологічному дослідженні, однак не спостерігалось повного відновлення товщини зони росту в стегновій кістці та дегенерації різців у 28-денному дослідженні у щурів.
Необхідно моніторувати зони росту у підлітків із відкритими зонами росту. Слід розглянути питання про переривання або припинення терапії залежно від тяжкості будь-якої аномалії зони росту і на підставі оцінки користь/ризик для кожного пацієнта.
Передозування.
Немає досвіду передозування людини препаратом Гаврето в клінічних дослідженнях. У разі передозування необхідно ретельно контролювати стан пацієнта та проводити загальні підтримувальні заходи. Специфічного антидоту у разі передозування препаратом Гаврето немає.
Побічні реакції.
Досвід клінічних досліджень
Оскільки клінічні дослідження проводяться в різних умовах, частота побічних реакцій, яка спостерігалася в клінічних дослідженнях препарату, не може безпосередньо порівнюватися з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і може не відображати частоту, що спостерігалася на практиці.
Сукупна популяція безпеки в розділі «Особливості застосування» відображає експозицію препарату Гаврето як монотерапії при застосуванні в дозі 400 мг один раз на день перорально у 438 пацієнтів із RET-модифікованими солідними пухлинами, включаючи НДКРЛ зі злиттям RET (n = 220) і RET-модифікований РЩЗ (n = 138), в дослідженні ARROW. Із 438 пацієнтів, які отримували препарат Гаврето, 47 % приймали препарат протягом 6 місяців або довше і 23 % — довше одного року.
Найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 25 %) були запор, артеріальна гіпертензія, слабкість, кістково-м’язовий біль і діарея. Найбільш поширеними відхиленнями лабораторних показників ступеня 3–4 (≥ 2 %) були зменшення числа лімфоцитів, нейтрофілів, зниження рівня гемоглобіну, фосфату, кальцію (скоригованого), натрію, збільшення рівня аспартатамінотрансферази (AСT), аланінамінотрансферази (AЛT), зменшення числа тромбоцитів і збільшення рівня лужної фосфатази.
Недрібноклітинний рак легень, позитивний на злиття RET
Вивчалась безпека застосування препарату Гаврето як монотерапії в дозі 400 мг один раз на день перорально за участю 220 пацієнтів з метастатичним реаранжованим під час трансфекції (позитивний на злиття RET) НДКРЛ в дослідженні ARROW. Із 220 пацієнтів, які отримували препарат Гаврето, тривалість експозиції у 42 % пацієнтів становила 6 місяців або більше і у 19 % — більше одного року.
Медіана віку становила 60 років (діапазон: 26–87 років); 52 % становили жінки, 50 % були європеоїдної раси, 41 % – азійського походження і 4 % – латино-американці.
Серйозні побічні реакції виникали у 45 % пацієнтів, які отримували препарат Гаврето. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (у ≥ 2 % пацієнтів) були пневмонія, пневмоніт, сепсис, інфекції сечовивідних шляхів і підвищення температури тіла. Побічна реакція з летальним наслідком виникала у 5 % пацієнтів; побічна реакція з летальним наслідком, яка виникла у > 1 пацієнта, включала пневмонію (n = 3) і сепсис (n = 2).
Препарат Гаврето був відмінений назавжди через побічну реакцію 15 % пацієнтів. Побічні реакції, які призвели до передчасної відміни лікування назавжди і які виникали більше ніж у 1 пацієнта, включали пневмоніт (1,8 %), пневмонію (1,8 %) і сепсис (1 %).
Переривання дозування через побічну реакцію було необхідне 60 % пацієнтів, які отримували препарат Гаврето. Побічні реакції, через які було необхідне припинення дозування ≥ 2 % пацієнтів, включали нейтропенію, пневмоніт, анемію, артеріальну гіпертензію, пневмонію, підвищення температури тіла, збільшення рівня АСT, креатинфосфокінази в крові, слабкість, лейкопенію, тромбоцитопенію, блювання, збільшення рівня AЛT, сепсис і задишку.
Зменшення дози через побічну реакцію було необхідне 36 % пацієнтів, які отримували препарат Гаврето. Побічні реакції, через які було необхідне зниження дози ≥ 2 % пацієнтів, включали нейтропенію, анемію, пневмоніт, зменшення числа нейтрофілів, слабкість, артеріальну гіпертензію, пневмонію і лейкопенію.
У таблиці 6 наведено резюме побічних реакцій, які виникали у пацієнтів із НДКРЛ, позитивним на злиття RET, у дослідженні АRROW.
Таблиця 6
Побічні реакції (≥ 15 %) у пацієнтів із НДКРЛ, позитивним на злиття RET, які отримували препарат Гаврето в дослідженні ARROW
| Побічні реакції | Гаврето N = 220 | |
| Ступеня 1–4 (%) | Ступеня 3–4 (%) | |
| Загальні | ||
| Слабкість1 | 35 | 2,3* |
| Підвищення температури тіла | 20 | 0 |
| Набряк2 | 20 | 0 |
| З боку шлунково-кишкового тракту | ||
| Запор | 35 | 1* |
| Діарея3 | 24 | 3,2* |
| Сухість у роті | 16 | 0 |
| З боку опорно-рухової системи | ||
| Кістково-м’язовий біль4 | 32 | 0 |
| Судинні розлади | ||
| Артеріальна гіпертензія5 | 28 | 14* |
| З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння | ||
| Кашель6 | 23 | 0,5* |
| Інфекції | ||
| Пневмонія7 | 17 | 8 |
1 Слабкість включає слабкість і астенію.
2 Набряк включає периферичний набряк, набряк обличчя, періорбітальний набряк, набряк повік, генералізований набряк, набряк.
3 Діарея включає діарею, коліт, ентерит.
4 Кістково-м’язовий біль включає біль у спині, міалгію, артралгію, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль, біль у шиї, кістково-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, кістково-м’язову скутість, артрит, біль у спині.
5 Артеріальна гіпертензія включає артеріальну гіпертензію, підвищення рівня артеріального тиску.
6 Кашель включає кашель, продуктивний кашель, синдром кашлю верхніх дихальних шляхів.
7 Пневмонія включає пневмонію, атипову пневмонію, інфекцію легень, пневмоцистну пневмонію, бактеріальну пневмонію, цитомегаловірусну пневмонію, гемофільну пневмонію, грипозну пневмонію, стрептококову пневмонію.
* Включає лише побічні реакції ступеня 3.
У таблиці 7 наведено резюме відхилень лабораторних показників у дослідженні ARROW.
Таблиця 7
Окремі відхилення лабораторних показників (≥ 20 %), які погіршились від вихідного рівня у пацієнтів із НДКРЛ, позитивним на злиття RET, які отримували препарат Гаврето в дослідженні ARROW
| Відхилення лабораторних показників | Гаврето N = 220 | |
| Ступеня 1–4 (%) | Ступеня 3–4 (%) | |
| Біохімічні показники | ||
| Підвищення рівня АСТ | 74 | 2,3 |
| Підвищення рівня АЛТ | 49 | 2,3 |
| Підвищення рівня лужної фосфатази | 42 | 1,8 |
| Зниження рівня кальцію (скоригованого) | 39 | 1,8 |
| Зниження рівня альбуміну | 36 | 0 |
| Зниження рівня фосфату | 35 | 11 |
| Підвищення рівня креатиніну | 33 | 0,5 |
| Зниження рівня натрію | 29 | 7 |
| Підвищення рівня калію | 26 | 0,9 |
| Гематологічні показники | ||
| Зменшення числа нейтрофілів | 61 | 16 |
| Зниження рівня гемоглобіну | 58 | 9 |
| Зменшення числа лімфоцитів | 56 | 19 |
| Зменшення числа тромбоцитів | 27 | 3,2 |
Знаменник для кожного лабораторного показника ґрунтується на кількості пацієнтів із наявними вихідними лабораторними даними та лабораторними даними після лікування, які варіювали від 216 до 218 пацієнтів.
Клінічно значимі відхилення лабораторних показників у < 20 % пацієнтів, які отримували препарат Гаврето, включали збільшення рівня фосфату (10 %).
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці з метою захисту від вологи. Не потребує особливих температурних умов. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 120 капсул у пляшці, по 1 пляшці у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцарія
ПРАЛСЕТИНИБ
Натисніть на одне або кілька діючих речовин для пошуку аналогів за складом.
Аналоги - товари, що мають те саме міжнародне непатентована найменування.
В аптеці бувають ліки-аналоги.
Співробітники аптеки допоможуть Вам ознайомитися з інформацією і підібрати ліки, якщо препарат проходить перереєстрацію або знятий з виробництва.
Дорогий препарат іноді можна замінити більш дешевим аналогом.
Аналоги - товари, що мають те саме міжнародне непатентована найменування.
В аптеці бувають ліки-аналоги.
Співробітники аптеки допоможуть Вам ознайомитися з інформацією і підібрати ліки, якщо препарат проходить перереєстрацію або знятий з виробництва.
Дорогий препарат іноді можна замінити більш дешевим аналогом.
Для заміни товару на аналог обов'язково проконсультуйтеся з лікарем або провізором.
Можна знайти, впорядкувати препарати низьких цін. Можуть відрізнятися дози діючих речовин.
Відгуки аптеки
Список відгуків порожній
Додати відгук
Черкаси, Дніпро, Вінниця, Рівне, Чернігів, Львів